Las patologías tropicales desatendidas (NTDs, Neglected Tropical Diseases) constituyen, según la Organización Mundial de la Salud (WHO, World Health Organization, http://www.afro.who.int)¹, un grupo de enfermedades crónicas, graves e incapacitantes, que persisten asociadas a condiciones de extrema pobreza en poblaciones marginadas de los más de los 100 paises más pobres de África, Asia y América Latina^2,3. La lista de NTDs reconocidas por la WHO incluye: helmintiasis (ascariasis, tricuriasis, necatoriasis, ancylostomiasis); schistosomiasis; dengue; filariasis linfática, tracoma; leishmaniasis visceral; tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño); tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas); lepra; dracunculiasis; úlcera de Burundi; enfermedades zoonóticas parasitarias (ciscercosis, echinococcosis, fasciolasis, oncocercosis); rabia; frambesia; elefantiasis; strongyloidiasis; y desde 2009 también el envenenamiento por mordedura de serpiente⁴.

Alrededor de una sexta parte de la población mundial está afectada por una NTD, y a menudo simultáneamente por varias de ellas, causando anualmente más de 534.000 muertes. La denominación “desatendidas” hace referencia a que muchas de estas enfermedades podrían prevenirse o erradicarse mediante programas adecuados que aúnen voluntad política y filantropía corporativa y que provean los fondos necesarios para la investigación, desarrollo y reparto de las drogas adecuadas^2,5,6. A menudo el diagnóstico y tratamiento de las patologías desatendidas requieren tests sencillos y medicamentos de bajo coste, y sin embargo, con preocupante frecuencia, las personas afectadas en poblaciones remotas o de difícil acceso mueren antes de que la enfermedad llegue siquiera a ser diagnosticada. La desatención por parte de políticos y servicios de salud que aflige a personas afectadas por NTDs se debe, en gran medida, a que éstas afectan a poblaciones marginadas, de escasa influencia política, y que no representan un riesgo inmediato para los países industrializados, aunque ello suponga condenar a los individuos afectados y a sus familias a entrar en un círculo vicioso de pérdida de calidad de vida y productividad que incide en mayor pobreza y marginación.

La Declaración del Milenio adoptada por Naciones Unidas el 8 de Septiembre del 2000 proclama la voluntad de “erradicar la pobreza extrema, el hambre, y las enfermedades infecciosas de gran impacto socio-económico como el SIDA y la malaria” (http://www.un.org/millennium/declaration/ares552e.htm). Solo cinco años más tarde, la WHO y el CDC (Centers for Disease Control and Prevention) identificaron las NTDs como una gran carga para la salud y el desarrollo económico de los países tropicales y subtropicales de bajos ingresos^7,8. Claros ejemplos de que algunas NTDs pueden ser controladas, e incluso erradicadas, mediante drogas seguras y eficaces existentes en el mercado pero no accesibles en las regiones afectadas, son la eliminación de tracoma en Marruecos, Omán, y México; de filariasis linfática en China, Tailandia, Sri Lanka, Suriname, Islas Solomon, Trinidad y Tobago, Egipto, Costa Rica y Corea; o de oncocercosis en 10 países de África occidental utilizando, en parte, medicamentos donados por industrias farmacéuticas^{9, 10}. A pesar de todo, llama la atención el hecho de que, a pesar de afectar a más de 1000 millones de personas, menos de un 1% de los medicamentos registrados entre 1975 y 1999 fueran dirigidas a NTDs.

El envenenamiento por mordedura de serpiente representa otro ejemplo más de una patología desatendida cuyo tratamiento efectivo, la administración de un suero anti-ofídico, es conocido desde hace más de 120 años¹¹ y, sin embargo, la escasa producción y distribución de antivenenos eficaces y a la vez asequibles a las economías de los paises afectados, no evita las más de 125.000 muertes anuales y un número mucho más elevado de víctimas con secuelas físicas o psíquicas permanentes^12,13. La falta de incentivos financieros para las empresas productoras de los antisueros, la disminución de los mercados, y el tibio liderazgo de las organizaciones nacionales y mundiales de salud pública nacional han marginado el problema y su solución^14,15. Paradójicamente, las ponzoñas de las cerca de 725 especies de serpientes venenosas (o de las 700 especies de Conus, 1500 especies de escorpiones, 37000 especies de arañas, etc.) representan una cornucopia farmacológica, generada y refinada por la Selección Natural durante eones de evolución biológica, y un océano de oportunidades para la industria farmacéutica¹⁶. La aplicación de tecnologías de alto rendimiento (“ómicas” como: genómica, transcriptómica, proteómica, metabolómica) al estudio de los venenos ha contribuido al nacimiento de una nueva disciplina de la Toxinología, la Venómica¹⁷. Simultáneamente, un grupo de investigadores de la comunidad toxinológica respaldado por la International Society on Toxinology (IST, http://www.toxinology.org) ha puesto en marcha una iniciativa internacional, GSI (Global Snakebite Initiative, http://www.snakebiteinitiative.org), cuyo principal objetivo es movilizar e integrar los recursos, la capacidad, la experiencia y las sinergias de científicos básicos, clínicos y de desarrollo tecnológico de los campos de la venómica y la toxinología en la búsqueda, desde el mundo académico, de soluciones al envenenamiento ofídico^13,18,19. La consecución de esta iniciativa requiere la estrecha colaboración entre instituciones de países afectados por la patología y de las naciones industrializadas. El éxito de la GSI está vinculado al desarrollo de la complementariedad entre aquellos que poseen la experiencia, y la visión de las limitaciones locales, en el tratamiento de la enfermedad y de quienes tienen acceso a las tecnologías “ómicas” necesarias para estudiar las bases moleculares de la patología e identificar dianas de intervención terapéutica. Así, una iniciativa similar aplicada a la enfermedad de Chagas está logrando reducir significativamente su incidencia en América Latina²⁰.

La Proteómica, el estudio a gran escala del complemento proteico de un sistema biológico, ha revolucionado la investigación de la organización estructural y funcional de los seres vivos. La aplicación de las técnicas proteómicas al estudio de patologías desatendidas está experimentando un crecimiento exponencial en el número de artículos publicados en revistas especializadas, como PloS Neglected Tropical Diseases (http://www.plosntds.org) o Journal of Proteomics (http://www.journals.elsevier.com/journal-of-proteomics)²¹. Nuestro laboratorio del Instituto de Biomedicina de Valencia, del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), participa en la GSI y ha desarrollado estrategias proteómicas para dilucidar la composición proteica de venenos de serpientes (“snake venomics”²²) y el perfil de efectividad de los antivenenos, comerciales o experimentales, en neutralizar las toxinas de venenos homólogos (incluidos en la mezcla de inmunización) y heterólogos (no incluídos como inmunógenos en la generación del antiveneno) (“antivenomics”²³). Un conocimiento detallado del proteoma de los venenos y sus efectos patológicos son requisitos esenciales para identificar las toxinas responsables del cuadro fisiopatológico del envenenamiento. Los estudios proteómicos han evidenciado que los venenos de serpientes de los géneros Viperinae (ej. víboras europeas, africanas y asiáticas) y Crotalinae (ej. crótalos asiáticos y serpientes de cascabel americanas) están compuestos por diversas combinaciones de toxinas pertenecientes a solo un puñado de familias proteicas. La complejidad específica de cada veneno radica en el tipo y abundancia relativa de las toxinas que expresa. Asimismo, las investigaciones venómicas han puesto en evidencia la existencia de variabilidad fenotípica (geográfica y ontogenética) intra- e interespecífica en la composición de los venenos. La identificación de variaciones intraespecíficas en los venenos de especies de relevancia médica es muy importante para el reconocimiento de cuadros clínicos divergentes, así como para la selección de las mezclas de venenos más adecuadas para la generación de los correspondientes antídotos. Un caso notorio de variación intraespecífica lo constituyen los venenos del género Crotalus, los cuales divergen en cuanto a la expresión de toxinas con actividades neurotóxica, coagulante y hemorrágica. El estudio proteómico de los venenos de crótalos americanos mostró que la neurotoxicidad es un carácter trófico pedomórfico (retención del carácter juvenil en el adulto) fijado en las poblaciones suramericanas (y algunas norteamericanas) durante su radiación evolutiva desde el origen del género en la Sierra Madre mexicana²⁴. Además de las posibles implicaciones ecológicas y taxonómicas, el entendimiento de las tendencias evolutivas de los venenos mediante estudios de venómica comparativa, así como la identificación de características convergentes y divergentes entre los diferentes clados del árbol filogenético de los ofidios, proporciona claves para la elaboración de antídotos poliespecíficos. Así, un antiveneno experimental generado frente al veneno neurotóxico de C. tigris neutraliza las actividades tóxicas de los venenos pedomórficos de especies de Norteamérica y de Suramérica dispersas en el árbol evolutivo de Crotalus (Fig.1).

Por otra parte, la identificación de patrones venómicos convergentes entre especies divergentes y el estudio de su grado de inmunogenicidad cruzada pueden ampliar el rango de aplicación terapéutica de antivenenos existentes. Así, los venenos de las serpientes centroamericanas del género Bothriechis presentan composiciones altamente divergentes (Fig.2), y un estudio antivenómico demuestra que el antiveneno anti-C. tigris también neutraliza la neurotoxicidad del veneno de B. nigroviridis. Esta observación se racionaliza al constatar que ambos venenos contienen grandes cantidades de ortólogos de neurotoxina crotoxina (= Mojave toxin).

Se atribuye al físico Freeman Dyson la afirmación de que las revoluciones científicas están más a menudo sustentadas por avances tecnológicos que por nuevos conceptos. Las tecnologías “ómicas” de alto rendimiento han revolucionado el panorama de la investigación biológica, y muchos laboratorios dotados de estas tecnologías han cambiado el paradigma clásico de hacer investigación basada en una hipótesis a priori a una aproximación libre de hipótesis y basada en la interpretación a posteriori del conjunto de datos generado de forma masiva. Sydney Brenner denominaba “cazadores” a los primeros, “recolectores” a los segundos [25]. Los más de 1000 millones de seres humanos afectados por NTDs merecen más atención de la comunidad científica. El acceso a medicamentos básicos para combatir la incidencia de las patologías desatendidas constituye un asunto ético y de derechos humanos [26]. Sin embargo, ninguna de las aproximaciones “ómicas” arriba descritas es apropiada en la búsqueda de soluciones proteómicas para las NTDs. Un nuevo paradigma debe adoptarse. El nuevo paradigma debe estar basado en un profundo conocimiento del sistema biológico, cómo solo los cazadores pueden lograr, pero haciendo uso de las herramientas de los recolectores.