El atlas del genoma del cáncer

En el número citado hay tres artículos que tienen que ver con los avances de la investigación genómica. En el primero de ellos Francis Collins y Anna D. Baker, líderes del proyecto Atlas del Genoma del Cáncer, presentan los progresos alcanzados en ese proyecto lanzado por los Institutos Nacionales de la Salud estadounidenses con el objetivo de obtener un catálogo global de los cambios geonómicos en el cáncer.

Las razones para abordar esta iniciativa son obvias: la terrible carga que significa el cáncer para la humanidad, carga que se agudiza con el aumento de la edad de la población.

Desde hace veinticinco años, se ha empezado a comprender por la fuerza de la evidencia experimental que el cáncer está causado ante todo por mutaciones en determinados genes. Independientemente de cual sea su origen, esas mutaciones producen alteraciones en los mecanismos de regulación de la vida celular.

Algunas mutaciones pueden anular genes que protegen contra comportamientos celulares aberrantes, otras aumentan la actividad de genes cuyo funcionamiento es perjudicial. Se sabe hoy día que en la mayoría de los procesos de transformación tumoral de las células, éstas deben sufrir varias de las alteraciones génicas y que esos procesos pueden comportar años.

Por ello parece que tiene sentido saltar del nivel artesanal en la exploración de las bases genómicas del cáncer puesto que el Proyecto Genoma Humano sentó unos sólidos cimientos en las técnicas de secuenciación y análisis génicos que permitirían comparar las secuencias de ADN y otras características físicas del genoma de las células normales con las de las células tumorales para identificar los principales cambios génicos que se asocian con el cáncer.

Este es el territorio que trata de explorar el proyecto “Atlas del Génoma del Cáncer”. Los propios autores reconocen la magnitud de la tarea, plagada de desafíos científicos, técnicos y políticos, algunos conocidos mientras que otros todavía permanecen en la oscuridad del desconocimiento. En una digna actitud de prudencia, Collins y Baker reconocen los límites del proyecto al que se considera como el que sienta las bases de futuro para la investigación oncológica sobre datos moleculares, pero evitan la hipérbole de considerar que con ello dispondrán del edificio entero. Comparan su tarea con la de los exploradores del río Missouri, Meriwerther Lewis y William Clark, quienes a principios del siglo XIX, siguiendo las órdenes del presidente Jefferson, llevaron a cabo una minuciosa tarea de elaboración de mapas de la que se benefició la nación estadounidense, aunque ellos no fueron quienes encontraron la ansiada ruta a través del continente.

La predicción de enfermedades

En otro artículo de ese número de la citada revista, Abner Louis Notkins, jefe de la sección de medicina experimental del Instituto de Investigación Dental y Craneofacial de los estadounidenses Institutos Nacionales de la Salud (NIH). El autor aborda el problema de las enfermedades auto inmunitarias, cuya repercusión global es impresionante; constituyen la tercera causa principal de enfermedad y muerte por detrás de las cardiopatías y el cáncer. De hecho se han identificado más de 40 trastornos auto inmunitarios desde la diabetes de tipo 1 (insulinodependiente) hasta la artritis reumatoide y la enfermedad celíaca.

El autor, Notkins, un relevante inmunólogo que recibió el premio Paul Ehrlich en 1986, aborda el problema desde su óptica profesional señalando el valor predictivo de los “auto anticuerpos“ que son los factores desencadenantes de las enfermedades auto inmunitarias; es decir, los anticuerpos fabricados por error por el sistema inmunitario que son dirigidos contra los tejidos del propio organismo.

En algunos casos, tales “auto anticuerpos” aparecen años antes de que aflore la enfermedad. Por lo tanto, los análisis que detectan esas moléculas podrían utilizarse tanto para predecir la posibilidad de caer enfermo como para estimar la potencial gravedad de la enfermedad y su progresión.

El lector avisado se preguntará que relación guarda esta aproximación con la genómica, aunque tampoco debe olvidar que la tecnología de los anticuerpos ha sido uno de los baluartes sobre los que se ha sustentado la emergencia y el desarrollo de la moderna biotecnología. Es interesante que la conexión entre esta vía de predicción de enfermedades con la genómica surge del propio discurso del autor.

Al constatar los retos técnicos que se plantean, el inmunólogo Notkins reconoce que las pruebas diagnósticas que persigan la identificación de auto anticuerpos predictivos podrían combinarse con ensayos genéticos que conducirían a la obtención de pronósticos médicos más precisos. Esta precisión sería un factor fundamental para aplicar esta medicina predictiva ,cuyos costes económicos y sociales serán elevados y sólo compensables cuando exista disponibilidad de terapias y en este sentido la investigación genómica puede ser un aliado indispensable en la consecución de este objetivo.

Modelos en biología a través de escalas múltiples

El tercer artículo publicado en el número de mayo de la revista Investigación y Ciencia, discute la aplicación de la modelización matemática como importante recurso para descubrir estructuras en las ingentes cantidades de datos que arrojan los experimentos de los que es deudora la investigación biológica, firmemente arraigada en la observación y el experimento.

El artículo del que son autores Santiago Schell, Ramón Grima y Philip K. Maini, tres investigadores en biología matemática que trabajan respectivamente en la Universidad de Indiana, en el Imperial College (Londres) y en Oxford, recorre el panorama de los modelos matemáticos aplicados a la biología y que circula desde las aportaciones de la “función exponencial” de Euler hasta la utilización del concepto del “sistema de reacción difusión” (entre otros cabe mencionar a: el químico Robert Luther, el estadístico R.A. Fisher que llevó a cabo el estudio de la difusión de un gen ventajoso, el naturalista D´Arcy Thompson que se propuso explicar la organización y la forma de los organismos). En 1952 se produjo un gran avance en la modelización de la morfogénesis con el sencillo modelo matemático propuesto por Alan Turing, el padre de las ciencias de la computación. Turing sugirió, contrariamente a la intuición, que un sistema químico estable en ausencia de difusión se tornaba inestable por difusión, cuando la difusión por lo común conduce a un equilibrio estable.

Esta idea de Turing encontró su utilidad con el sistema descrito por Hans Meinhardt y Alfred Gerer que contempla la actuación de un par de reactivos, “activador” e “inhibidor”, el primero activando la producción del segundo y éste inhibiendo el crecimiento del activador. Este sistema que interpretaba el acoplamiento de la actuación de corto alcance con la inhibición a larga distancia, conducía al principio explicativo de la formación de patrones.

Como Schell, Grima y Maini señalan, la biología matemática se ha desarrollado en el siglo actual con el rescate de las aportaciones de Nicolás Rashevsky, realizadas en la segunda mitad del siglo pasado, aunque aparcadas durante un tiempo por el predominio cualitativo en el análisis de los procesos biológicos. Ahora la actividad es, sin embargo, considerable en los campos cuantitativos de la biología computacional o de la biología de sistemas.

El enfoque principal se sitúa en comprender el problema del cáncer en el que se debe afrontar el reto de combinar los procesos subcelulares, con intervención básica de la genómica, con los celulares que permanecen como la unidad de escala de la comprensión y la modelización biológica, y los supracelulares, para alcanzar la simulación de un estadio precoz del crecimiento tumoral.

Los autores reconocen que la historia de la modelización matemática en biología cuenta con éxitos espectaculares y fracasos igualmente rotundos. Este reconocimiento que los honra, no oculta el apasionante momento que vive la biomatemática o la biología de sistemas, término que se ha aplicado a este campo en notable efervescencia.

Esta sugerente diversidad de la investigación genómica es la que estamos tratando de reflejar en esta sección de la web del Intituto Roche. Con ello además de informar, pretendemos atraer la atención para que se piense cada vez más en la naturaleza poliédrica, multidisciplinar, de los sistemas biológicos. Su comprensión debe saltar sobre las barreras de los comportamientos creados por la especialización disciplinar. El número de la revista Investigación y Ciencia que aquí se glosa nos ofrece alicientes para avanzar en esta reflexión.