En el invierno de 1869, un joven médico suizo, Johann Friedrich Miescher, descubrió y aisló una sustancia del núcleo celular cuya composición química era distinta de las proteínas y de cualquier otro compuesto conocido hasta la fecha. Así inicia Ralf Dahm, que trabaja en el Centro de Investigación del Cerebro en la Universidad de Viena, su artículo sobre el descubrimiento del ADN publicado en la revista Investigación y Ciencia (octubre 2008, págs. 77-85).

Miescher que quería ejercer como médico, siguiendo las carreras de su padre y su tío materno, Wilhelm His, ambos médicos y profesores de prestigio en la Universidad de Basilea, no pudo hacerlo al sufrir una discapacidad auditiva a causa de una enfermedad contraída en la infancia. Sin embargo, su afición por la ciencia le condujo a la investigación. La orientación de su tío que pensaba que las cuestiones pendientes en biología se resolverían con el apoyo de la química, llevó a Miescher a estudiar bioquímica y lo hizo con Felix Hoppe-Seyler, uno de los pioneros de la recién aparecida “química fisiológica”.

Miescher aplicando métodos incómodos, poco agradecidos y tediosos, llegó al descubrimiento de la nucleína, molécula que se comportaba de modo distinto a las proteínas y los lípidos y cuya composición elemental reveló la sorpresa de que contenía fósforo. Este resultado le convenció de que había descubierto un nuevo tipo de sustancia celular fundamental.

El siglo que inició Gregor Mendel (1865) descubriendo que los caracteres se heredaban según leyes específicas, seguido por Ernest Haeckel ( 1866) quien afirmó que el núcleo contiene los factores responsables de los caracteres hereditarios, y que Miescher sustenta al aislar el ADN, fue testigo de numerosos descubrimientos hasta llegar al trabajo de Watson y Crick en 1953 en el que se propuso la estructura molecular del ADN como doble hélice, mientras que Rosalind Franklin y Maurice Wilkins utilizaban la cristalografía de rayos X para demostrar que el ADN presenta una estructura helicoidal que se repite de forma regular.

A mediados de los 60 del siglo pasado se descubrió el código genético con los trabajos, entre otros, de Niremberg, Matthaei, Ochoa, Khorana. Surge así la genética molecular.

Por otro lado, el descubrimiento del fenómeno de restricción y de los enzimas responsables del mismo a finales de los1960 por Werner Arber y la posterior experimentación en 1970, por parte de Hamilton O. Smith, describiendo un nuevo tipo de estos enzimas que actúan de forma totalmente específica, y por tanto son capaces de reconocer secuencias determinadas de ADN y de cortar en lugares concretos del ADN, abrieron las puertas a la modificación genética. Dos años después, el experimento de Merz y Davis añadiendo un enzima, ADN ligasa, a una mezcla de ADN fragmentado permitió reconstituir los enlaces fosfodiester y sentó las bases para obtener moléculas de ADN recombinantes .Pero esta tecnología, requería que el ADN recombinante se introdujera en células vivas para que se exprese la información genética.

A partir de estos avances que llevan a la obtención de organismos modificados genéticamente con propiedades comerciales potenciales, se genera la biotecnología moderna o biotecnología apoyada en técnicas moleculares, completando así el desarrollo de la biotecnología clásica o antigua, basada en el empleo de procesos fermentativos suplementados con desarrollos sustentados en la ingeniería química o bioquímica.

El desarrollo histórico basado en el concepto de gen, pero de genes que actúan en concierto, supuso que desde el principio se planteara que el concepto de gen incluía el mapeo de genes, su localización y sus relaciones, y por lo tanto a perseguir la secuencia de sus subunidades químicas. Toda esta dinámica condujo al objetivo de la secuenciación del genoma humano, definido como el Santo Grial de la investigación biológica.

A partir de los grandes avances en la secuenciación del genoma humano se han desarrollado las “ómicas” que han sido objeto de reflexión en esta tribuna de “La biotecnología de la salud en el espejo” y que han facilitado la evolución desde una filosofía reduccionista de la biología hacia una biología que busca de nuevo la integración, la biología de sistemas, así como la síntesis de la organización de la vida a través de la biología sintética.

Esta trayectoria tan larga y espectacular en el desarrollo de la biología apoyada en el ADN no ha circulado con velocidad y aceleración constantes, sino que tuvo un largo periodo de maduración, para una vez superado el letargo, entrar en tiempo realmente expansivo que abarca la segunda mitad del siglo pasado, y avanzar de modo exponencial a lo largo de la primera década del presente siglo.

Ante esta situación parece oportuno dedicar algunos momentos para la reflexión y a este fin acudiré, como en otras veces, a glosar algunos artículos publicados en diversos medios, con particular atención prestada a Investigación y Ciencia, la versión española de Scientific American, recurriendo incluso a alguna publicación de corte generalista.

Melinda Wenner Moyer, colaboradora de la revista Scientific American, ha tratado en 2010 el tema de la variación en el número de genes como factor explicativo de enfermedades complejas de base genética, que no se ajustan a modelos genéticos sencillos como pueden ser los casos de: autismo, esquizofrenia o de la enfermedad de Crohn. La versión en castellano del artículo ha aparecido en el número de octubre de 2010 de Investigación y Ciencia, págs.14-15.

La autora reconoce que diez años después de haberse hecho público el primer borrador del genoma humano, la investigación de la relación entre genes y enfermedades sigue siendo un tema abierto. La búsqueda se centró al principio en la identificación de cambios únicos en los pares de bases AT y CG que codifican: Pero, a medida que se ha ido avanzando en esta línea, se ha podido comprobar que esos cambios, esas mutaciones, apenas son una pequeña representación del problema. El foco ha cambiado recientemente hacia la variación en el número de copias, dato que no modifica el carácter normal del genoma salvo por la falta o repetición de ciertas secuencias.

Este fenómeno aberrante se descubrió en 1936, en moscas que, al heredar un gen duplicado, presentaban ojos muy pequeños: Dos décadas después se identificó la variación en el número de copias como causa del síndrome de Down, cuyos afectados poseían una copia adicional del cromosoma 21. Sesenta y ocho años después del descubrimiento en las moscas, se realizaron importantes avances con la publicación de los primeros mapas de variación de copias (VNC) de todo el genoma, que sirvieron para ilustrar que este fenómeno era bastante común. Las secuencias de genomas fueron confirmando que se presentaban varias decenas de variaciones en el número de copias para cada persona.

Se sigue tratando de descifrar el efecto de esas variaciones, en su mayoría heredadas, en el organismo. A partir de estos estudios se viene vinculando las VNC a varias enfermedades complejas La variación del número de copias podría ayudar a explicar la herencia de las enfermedades complejas, aunque estas no se asocien siempre a los mismos genes. Según la opinión de Steven McCarroll, experto en genética del Instituto Tecnológico de Massachussets y coautor de algunos de los trabajos sobre enfermedades ya mencionadas, como el autismo, la esquizofrenia, la enfermedad de Crohn, la variación modificaría el riesgo de padecer enfermedades de forma probabilística. El hecho de que una persona contraiga o la enfermedad dependería de factores adicionales, bien de tipo genético o ambiental.

El grupo del Hospital Infantil de Toronto que lidera Stephen Scherer, en colaboración con Mathew Hurles del Insituto Wellcome Trust Sanger de Cambridge (Reino Unido), se dedica a explorar nuevas variantes de tamaño decreciente, desde 20.000 pares de bases hasta tan solo de 500. El análisis sugiere que en cada persona hay unas mil variaciones del número de copias, lo que representa al menos un uno por ciento del genoma.

Esta es una línea que se espera irá en aumento, descubriéndose VCN cada vez más pequeñas y más comunes asociadas a diversas enfermedades.

Los avances de la genómica han conducido a cuestionar la definición tradicional de gen y esos estudios genómicos a gran escala demandan un nuevo enfoque para la clasificación molecular de la vida.

Michael Seringhaus y Mark Gerstein, investigadores de la Universidad de Yale en genómica y bioinformática, han elaborado sobre ontología génica (Investigación y Ciencia, marzo de 2009, págs.73-80) a partir de los estudios genómicos a gran escala que cuestionan la definición tradicional de gen: Hoy en día, la genómica de vanguardia suministra cada mes miles de productos de genes que abren nuestros ojos hacia visiones más amplias.

Los genes entrañan una complejidad mucho mayor que la imaginada. Ya no podemos asociarlos a un fragmento de ADN que se trascribe luego en una proteína con una secuencia aminoacídica y una función concretas. Un proyecto internacional sobre estas cuestiones, como es el proyecto ENCODE (Enciclopedia de los Elementos del ADN), ha puesto de manifiesto que la trascripción no génica es un proceso muy extendido, aunque, a la vez, se ignora la función de ese material trascrito no génico. Desde el punto de vista trascripcional parece que se trata de genes muertos que se reviven o que incluso pueden participar en la regulación de otros genes.

El fenómeno de corte y empalme (“splicing”) alternativo merece una atención particular. Frente a la idea estable de la trascripción y poda de los intrones ( regiones de ADN largas y no codificantes) para que los exones ( regiones cortas y codificantes de ADN) puedan fabricar las proteínas, se han encontrado indicios de que , según el locus genético, este proceso de corte y empalme se lleva a cabo de múltiples formas: Cuando este proceso se da fuera de los límites de la secuencia de un gen , el número de variantes aumenta.

La idea de que la porción codificadora del gen y sus secuencias reguladoras estaban próximas ha tenido que revisarse a la luz de los datos provenientes de organismos superiores.

Estas peculiaridades trascripcionales y reguladoras, que se han desgranado, nunca, en opinión de Seringhaus y Gerstein, han encajado en el concepto tradicional, pero la comunidad científica se tranquilizaba creyendo que se trataba de casos excepcionales. Sin embargo, los resultados de ENCODE apuntan a que las desviaciones del modelo tradicional podrían ser la regla.

La definición de la función génica se ha visto sujeta a un proceso evolutivo. En un principio, la función génica se definía a partir de de los efectos fenotípicos de los genes. Pero estos efectos no explican la función molecular del gen. Por ello, se ha tratado de determinar la importancia de un gen por la bioquímica de sus productos así como por los procesos o rutas que, en una célula determinada, sigue el producto de un gen.

Todos estos enfoques se asientan en un esquema de clasificación jerárquica lineal. De la secuenciación generalizada del genoma y la avalancha de datos derivada de esa aplicación, ha emergido un sistema, el de la Ontología del Gen (GO , del inglés Gene Ontology). Este sistema entraña una estructura de grafos dirigida y acíclica ( DAG, del inglés “ directed acyclic graphs”). Tanto la jerárquica como la clasificación DAG proceden de lo general a lo específico, si bien DAG es más flexible porque puede tener múltiples progenitores frente al único progenitor o clasificación funcional que se da en el caso de las jerarquías.

Se requieren nuevos aportes en: definición, nomenclatura y sistema de clasificación que reflejen la complejidad molecular de la vida.

La agresiva política publicitaria de las empresas dedicadas a las pruebas genéticas ha acarreado alunas dudas y criticas acerca de la fiabilidad de esas pruebas. De ello se ha hecho eco un periódico de información general y difusión nacional (J. Prats, El País, sección de Vida & Artes, sábado 14 de agosto de 2010, págs. 24-25).

El artículo, bajo el título “Demasiadas dudas para un diagnóstico serio”, se hace eco de la investigación impulsada por el Congreso de los Estados Unidos sobre cuatro de las principales empresas que se dedican a los tests genéticos: 23andMe, Pathway Genomics, DeCode Genetics y Navigenics.Las conclusiones de un estudio en el que se enviaron muestras de las mismas personas a distintas empresas fueron demoledoras; los resultados de una misma persona, en función de la empresa autora de la prueba, mostraban datos altamente variables de probabilidad de sufrir una determinada enfermedad. Se recogieron además “ejemplos notorios de publicidad falaz”, mientras que el hecho que colmó el vaso de la paciencia de la agencia reguladora norteamericana, la Food and Drug Administration,( FDA), fue la confusión de datos de 93 clientes de la empresa 23andMe. Este error fue considerado como muy grave por la FDA por las medidas que pudieran tomar los” pacientes” que reciben un diagnóstico erróneo, lo que la llevó a establecer un permiso especial para comercializar estas pruebas. En Europa, existe desde 1998 una directiva que regula esta actividad, aunque hay países que se están planteando tomar medidas regulatorias adicionales.

Sin embargo, las pruebas parecen seguir atrayendo el negocio de la “salud en casa”. El artículo de Jaime Prats hablaba de que en España hay ya firmas que funcionan o tienen previsto funcionar en este campo en Alicante y San Sebastián de los Reyes.

La comunidad científica ha reaccionado con fuerza ante los problemas de este uso arriesgado. Hubo artículos en Nature cuando saltó el espinoso asunto en los EE.UU. Dos grandes figuras de la genética molecular, Francis Collins y Craig Venter han alertado acerca de la limitada fiabilidad de los resultados.

Como bien documenta el periodista de El País, hay condicionantes derivados de la creciente complejidad del genoma, con, por un lado, las mutaciones y, por otro los polimorfismos, a lo que se añaden las variables poblacionales así como las influencias del entorno, junto a lo que se ha comentado sobre la ontología del gen.

Respecto al entorno, me parece oportuno recordar un interesante artículo de Dan Fagin en octubre de 2008 en Investigación y Ciencia( págs. 12-19) en el que se mostraban datos sobre la repercusión de la contaminación, a partir del caso de una ciudad, en la salud y el desarrollo de la población infantil china.

Parece claro que 150 años de vida científica de la biología con el ADN han traído grandes avances en el conocimiento y en las aplicaciones del mismo para profundizar en la consecución de una mejor salud. Pero, al mismo tiempo que conocemos más, son necesarios mayor prudencia y control. La importancia de la ciencia reguladora es creciente, pero su práctica requiere igualmente mucho conocimiento y prudencia, en suma sabiduría.