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Enfermedades Raras y Genética
17 de marzo de 2008

Enfermedades Raras y Genética

Francesc Palau
Instituto de Biomedicina de Valencia, CSIC, y CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER), Valencia


Las enfermedades raras tienen una definición convencional basada en la baja frecuencia poblacional de cada una de ellas. Esta se ha convenido en una prevalencia de menos de 5 afectados por 10.000 habitantes. Sin embargo, el concepto de enfermedad rara es más amplio y con él se hace referencia a trastornos minoritarios, crónicos, generalmente graves, sobre los que hay escasas opciones terapéuticas. En un elevado porcentaje de estas enfermedades la causa primaria es de origen genético, de ahí la gran importancia que tiene para este conjunto de enfermedades la genética como ciencia y la aproximación genética para entender aspectos fundamentales de la medicina y práctica clínica. Este conocimiento genético es también el fundamento de los servicios clínicos que se ofrecen a los pacientes y familiares, desde el diagnóstico genético y el consejo genético hasta la investigación de las bases genéticas, moleculares y celulares que explican los mecanismos de producción y la fisiopatología de las enfermedades, abriendo un campo de enormes posibilidades para definir nuevas dianas moleculares que sean la base de nuevas terapias.
En 1928, Archibald Garrod reprodujo, en su artículo titulado “The lessons of maladies rares” publicado en Lancet, la anotación latina de William Harvey de 1657 y que podemos aceptar como primera referencia histórica en relación con la idea de enfermedad rara o minoritaria:
“No existe ningún otro lugar en el que la naturaleza deje entrever mejor sus secretos que en los casos donde muestra trazos en los que su trabajo se aparta de camino correcto; ni hay mejor manera para avanzar en la adecuada práctica de la medicina que ofrecer nuestras mentes al descubrimiento de las leyes de la naturaleza mediante la cuidadosa investigación de casos de formas raras de enfermedad.”
Hablar de genética en las enfermedades raras es referirse al conjunto amplio de enfermedades monogénicas, síndromes cromosómicos y malformaciones congénitas. Las enfermedades monogénicas son trastornos debidos a mutaciones que pueden afectar bien a alguno de los aproximadamente 25.000 genes del genoma nuclear que codifican proteínas y se transmiten según las leyes de la herencia de Mendel (de ahí que también se conozcan como enfermedades mendelianas), bien en el pequeño genoma ubicado en la matriz de las mitocondrias -contiene 37 genes-, y que se heredan mediante un patrón específico conocido como herencia mitocondrial. Las aberraciones cromosómicas son el sustrato etiopatogénico de síndromes clásicos debidos a alteraciones numéricas de los cromosomas o aneuploidías como son el síndrome de Down, el síndrome de Turner o síndrome de Klinefelter, o deleciones parciales, ejemplos de las cuales son el síndrome del maullido del gato, el síndrome de Williams y el síndrome de microdeleción 22q11, o a alteraciones estructurales de los cromosomas (Figura 1). La causa de muchos de los defectos congénitos no se conoce hoy en día. Se ha pensado que puede tener una herencia multifactorial o compleja, en la que pueda intervenir un número variable de genes con distinto efecto relativo sobre la expresión fenotípica (herencia poligénica u oligogénica si son pocos genes) y factores ambientales. Sin embargo, al igual que ha venido ocurriendo con los trastornos monogénicos en los últimos 25 años, el análisis genético ha permitido definir los genes o los cambios cromosómicos submicroscópicos que subyacen en un número importante de malformaciones congénitas. Éste ha sido el caso del síndrome de Smith-Lemli-Opitz, que asocia múltiples defectos congénitos y retraso mental y está causado por mutación en el gen de la enzima esterol delta-7-reductasa, o de los síndromes de microdeleciones definidos como síndromes de deleción de genes contiguos por Schmikel en 1986, y entre los que se incluyen el síndrome de lisencefalia de Millar-Dieker, el síndrome de Langer-Giedion, el síndrome de Smith-Magenis o los arriba mencionados, síndrome de Williams y síndrome de deleción 22q11, entre otros.


Figura 1. Cariotipo de una niña con síndrome de Turner: 46,X,i(Xq). La alteración cromosómica de debe a la presencia de un isocromosoma X de brazos largos. En el recuadro se muestras dos pares de cromosomas X e i(Xq) procedentes de otras dos metafases de la misma niña.

La base de datos Mendelian Inheriance in Man (MIM y su versión electrónica Online Mendelian Inheriance in Man, OMIM) es un registro de conocimiento sobre genes humanos y trastornos genéticos. MIM/OMIM nació hace 41 años como un catálogo de fenotipos clínicos mendelianos (1.486 entradas en su primera edición) que ha evolucionado hacia un catálogo de genes mutantes humanos y enfermedades genéticas. Constituye un punto de conexión entre la unidad de expresión clínica, que podríamos denominar el feno, y la unidad de función y herencia genética, el gen. Esta conexión es particularmente importante para la genética médica porque la definición de la lesión molecular o mutación permite un diagnóstico específico del fenotipo. Este catálogo ha ido en progresión y con fecha 9 de marzo de 2008 incluye 18.407 entradas, de las cuales 2.275 se corresponden con fenotipos bien descritos y bases moleculares conocidas (Tabla 1). Estos fenotipos se asocian en su gran mayoría a enfermedades raras. Podemos decir que a lo largo de los últimos 40 o 50 años se ha ido definiendo con exhaustividad la nosografía (descripción) y la nosología (estudio y clasificación) de las enfermedades. Nosología y nosografía, vistas como la delineación de los distintos rasgos genéticos, han ido parejas a la adquisición de un conocimiento sobre la biología de la enfermedad y de los modos de enfermar sin precedente en la historia de la medicina y de la humanidad. Sobre este punto nos podemos hacernos varias preguntas: ¿Qué es lo que ha cambiado en los últimos años en el panorama de nuestro conocimiento de la biología, la patogenia (mecanismos de producción) y la fisiopatología de las enfermedades raras genéticas? ¿Qué ha pasado para que se haya producido un cambio exponencial entre nuestra época actual y la del principio del siglo XX cuando se reconoció la genética como la ciencia de la herencia y del material hereditario (el DNA de los genomas) y se acuñó el concepto de errores congénitos del metabolismo? ¿Qué ha aportado este conocimiento a la práctica de la medicina y a la asistencia sanitaria de los pacientes y de sus familiares? ¿Qué interés científico y clínico puede tener el estudio de las enfermedades raras frente al conjunto de enfermedades comunes y más prevalentes como son las enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson), las enfermedades cardiovasculares (cardiopatía isquémica, hipertensión arterial), los trastornos psiquiátricos (esquizofrenia, trastorno bipolar), la diabetes mellitus o el asma bronquial?




El proceso que ha permitido este cambio y el enorme desarrollo de nuestro conocimiento sobre las causas genéticas y los mecanismos de producción de las enfermedades raras monogénicas ha tenido varios hitos que podemos resumir del siguiente modo: i) el desarrollo de la tecnología del DNA recombinante en los años setenta del pasado siglo y de la moderna genética molecular humana en los años ochenta; ii) el descubrimiento de la variabilidad poblacional de la secuencia del genoma humano (y de otros genomas) con el hallazgo de polimorfismos de los fragmentos de restricción en 1978-80, los RFLPs en las siglas inglesas, lo que permitió plantear e iniciar la construcción del mapa cartográfico del genoma; iii) la descripción de nuevos tipos de polimorfimos del DNA como las secuencias minisatélites (“variable number tadem repeats” o VNTRs), las secuencias microsatélites (“single tandem repeats” o STRs), los polimorfismos de nucleótido único (“single nucleotide polymorphisms” o SNPs) y, más recientemente, la variaciones en número de copias (“copy number variations” o CNVs) (Figura 2); iv) la identificación de genes mutantes utilizando la estrategia de la clonación posicional basada en la localización del locus de una enfermedad en una región cromosómica empleando mapas de marcadores polimórficos y el análisis de ligamiento genético en familias afectadas por la patología en estudio; v) la disponibilidad del mapa genético de alta resolución, esto es, la secuencia completa del genoma humano y la anotación de todos los genes merced al Proyecto Genoma Humano (también los proyectos genoma de otras especies de interés biológico y biomédico); asimismo han sido importantes los resultados del Proyecto HapMap, el cual ha suministrado información de SNPs comunes y sus frecuencias alélicas en varias poblaciones humanas, lo que ha permitido la aplicación de estrategias más directas para el aislamiento y caracterización de los genes mutantes, como son la estrategia del candidato posicional –análisis de los genes anotados en la región crítica cromosómica definida previamente- y del gen candidato por su posible relación funcional con la fisiopatología de la enfermedad en cuestión; y finalmente, vi) el enorme desarrollo del análisis genético con nuevos métodos de genotipado empleando plataformas basadas en microarrays o matrices (son ejemplos las de Affymetrix, Sequenom o Illumina) y plataformas de secuenciación de alto rendimiento y gran escala.


Figura 2. Análisis genético con marcadores polimórficos (STRs y SNPs) en una familia afectada por una neuropatía periférica hereditaria.

Los instrumentos de que se dispone hoy día para el estudio del proceso desde el fenotipo hasta el gen y para desde éste, a través de la fisiopatología molecular y celular, retornar al fenotipo, no sólo tienen cuenta los del análisis genético sino también otros de índole genómico, biológico, estructural y bioinfomático. Disponemos del análisis genómico comparativo entre especies apoyado en herramientas bioinformáticas potentes que nos brindan información sobre elementos genómicos funcionales que pueden ser dianas para mutaciones, como pueden ser las secuencias conservadas que se transcriben pero no se traducen en proteínas, RNAs no codificantes, microRNAs y numerosas inserciones-deleciones/variaciones de copias entre genomas de distintos individuos. Una herramienta de primer orden para investigar los procesos biológicos y patológicos son los organismos modelo como la levadura Saccharomyces cerevisiae, el nematodo Caenorhabditis elegans, la mosca Drosophila melanogaster, el pez cebra Dario rerio o el ratón Mus musculus. Estos organismos son de mayor utilidad si cabe gracias a las herramientas de genética molecular avanzadas como son la generación de cepas transgénicas o cepas knock-out (KO) de organismo o específicas de tejido o del desarrollo (KO condicionado) y la emergencia de la interferencia de RNA (RNAi) como instrumento para silenciar la expresión de genes (knock-down) en diferentes tipos de células (modelos celulares humanos) e, incluso, organismos completos.
Todo este conocimiento generado –hay que pensar que todos los meses, e incluso semanas, se describen genes nuevos asociados a enfermedades raras en revistas de gran prestigio como Nature Genetics o American Journal of Human Genetics- y el avance del desarrollo tecnológico nos está permitiendo conocer a fondo las causas y los mecanismos patogénicos que condicionan las enfermedades raras que padecen una proporción nada despreciable de la población. La investigación básica celular, molecular y estructural de las funciones de los genes, proteínas y RNAs no codificantes, está siendo fundamental para determinar nuevas dianas terapéuticas hacia donde dirigir la investigación de nuevos fármacos o de nuevas indicaciones de medicamentos ya disponibles pero sin indicaciones específicas (medicamentos huérfanos).
El estudio de los trastornos monogénicos ha sido fundamental para comprender diferentes tipos de mutaciones y sus consecuencias sobre los mecanismos patogénicos que causan enfermedad, como el caso del número de repeticiones de trinucleótidos descritos en los trastornos neurológicos como la enfermedad de Huntington, el síndrome del cromosoma X frágil o la ataxia de Friedreich. Otra importante contribución de las enfermedades monogénicas para comprender la función génica, deriva de la heterogeneidad genética y alélica de muchos de estos trastornos, así como de su variabilidad fenotípica, de ahí que podamos hablar de la complejidad que también se asocia a las enfermedades mendelianas. Este es el caso de las distrofias retinianas, las hipocasusias congénitas o la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth, trastornos en los que se han descrito varias decenas de genes asociados. Entre los más de cien loci y genes causantes de sordera reconocidos hasta ahora se ha observado que hay mutaciones en un mismo gen que pueden producir en diferentes individuos formas de sordera sindrómicas, sorderas aisladas o ser únicamente portadores sanos. Un ejemplo son las mutaciones en el gen de la conexina 26, uno de los más prevalentes que condiciona sordera, que se puede heredar tanto de forma dominante como recesiva.
Hay, sin embargo, un aspecto que conviene mencionar cuando hablamos de enfermedades raras y de su genética. Este es la relevancia que tiene el conocimiento de las enfermedades raras–y volvemos a la anotación de Harvey, el descubridor de la circulación de la sangre, que se indicó anteriormente- para nuestra compresión de las enfermedades comunes, las que más preocupan a los ciudadanos y a los poderes públicos. Los aspectos indicados anteriormente, la gran heterogeneidad genética y la presencia de genes modificadores de la expresión clínica, los de fenómenos epigenéticos que influyen en la expresión génica y la gran complejidad de los procesos fisiopatológicos en los que participan los genes mutantes, hacen que no podamos seguir hablando de enfermedades monogénicas “sencillas” sino más bien de un continuum desde los trastornos monogénicos a los complejos. Un ejemplo que ha venido desentrañándose en estos últimos años ha sido la enfermedad de Parkinson. Este trastorno neurodegenerativo se ha asociado a diversos factores ambientales y tóxicos; sin embargo, el análisis de formas familiares ha permitido definir genes que están involucrados en la patogenia de la enfermedad como es el caso de la α-sinucleína, una proteína que forma parte fundamental de los cuerpos de Levy, típicamente asociados a la enfermedad de Parkinson. Muchos de los genes propuestos para explicar en parte la fisiopatología de las enfermedades complejas se han identificado en base a la aproximación “mendeliana”, y ésta ha permitido abrir nuevas vías de estudio de rutas biológicas o metabólicas o nuevas proteínas que previamente no se sospechaba que se asociaran a rasgos complejos y a enfermedades comunes.


Lecturas recomendadas
· Antonarakis SE, Beckmann JS. Mendelian disorders deserve more attention. Nature Rev Genet 2006;7:277-282.
· Brinkman RR, Dubé M-P, Roulaeu GA, Orr AC, Samuels ME. Human monogenic disorders – a source of novel drug targets. Nature Rev Genet 2006;7:249-260.
· McKusick VA. Mendelian Inheritance in Man and its Online version, OMIM. Am J Hum Genet 2007;80:588-604.
· O’Connor TP, Crystal RG. Genetic medicines: treatment strategies for hereditary disorders. Nature Rev Genet 2006;7:261-276.
· Peltonen L, Perola M, Naukkarinen J, Palotie A. Lessons from studying monogenic disease for common disease. Hum Mol Genet 2006;15:R67-R74.
· Ropers HH. New perspectives for the elucidation of genetic disorders. Am J Hum Genet 2007;81:199-207
· Strachan T, Read AP. Human Molecular Genetics 3. Oxford: Garland Publishing Bi os Scientific Publishers, 2004.
· VV.AA. E nfermedades raras. JANO, Medicina y Humanidades 2008, nº 1679, pp. 23-44.


Direcciones electrónicas
- GeneReviews ; http://www.geneclinics.org/: se trata de un recurso de información pública sobre genética médica (datos sobre el fenotipo, clasificación y genes de enfermedades genéticas) desarrollado para médicos, otros profesionales sanitarios e investigadores
- Human Genome Variation Society ; http://www.hgvs.org/mutnomen: portal sobre la nomenclatura de la descripción de las variaciones de la secuencia del genoma
- Nacional Center for Biotechnology Information , http://www.ncbi.nlm.nih.gov/: portal establecido en 1988 como un recurso nacional norteamericano la información en biología molecular; NCBI crea bases de datos públicas, realiza investigación en biología computacional, desarrolla herramientas de software analizar datos genómicos y difunde información biomédica, todo ello para comprender mejor los procesos moleculares que afectan la salud y la enfermedad humanas. Se incluyen un número amplio de bases de datos como PubMed relativo a bibliografía biomédica, genes, mapas genéticos, proteínas, estructuras moleculares, etc.
- Online Mendelian Inheritance in Men ; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim: es un catálogo sobre genes humanos y enfermedades genéticas desarrollado por Victor McKusick en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, EE.UU. desde 1967
- PupaSuite Bioinformatics Department CIPF , http://pupasuite.bioinfo.cipf.es/: portal gestionado desde el Centro de Investigación Príncipe Felipe de Valencia que ofrece una información amplia sobre bases de datos y herramientas bioinformáticas para el análisis genómico
- The Human Gene Mutation Database HGMD Ò , http://www.hgmd.cf.ac.uk/: base de datos y registro de mutaciones génicas humanas gestionada en Cardiff, Reino Unido
- The Internacional HapMap Project , http://www.hapmap.org/: es el soporte electrónico del The International HapMap Project es una agrupación de científicos y agencias de financiación de Canadá, China, Japón, Nigeria, Reino Unido y Estados Unidos para desarrollar un recurso público sobre el mapa de polimorfismos SNPs y haplotipos en cuatro poblaciones humanas, caucasiana de origen europeo, africana y oriental (china y japonesa) que ayude a los investigadores a encontrar genes asociados a enfermedades humanas y respuesta a fármacos.
- Portales informativos sobre enfermedades raras y asociaciones de enfermos y familiares, Federación Española de Enfermedades Raras: http://www.enfermedades-raras.org/, European Organisation of Rare Diseases http://www.eurordis.org/, Oficina Norteamaricana de los National Health Institutes http://rarediseases.info.nih.gov/


Sección dirigida por:

  • Profesor Emilio Muñoz

    Profesor de Investigación del CSIC-Departamento CTS Instituto de Filosofía.

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