La evolución de la medicina en el siglo XX ha sido posible gracias al desarrollo de nuevas tecnologías que han hecho aumentar exponencialmente el conocimiento. En los últimos años los avances en genética y biología molecular han abierto una nueva etapa en el desarrollo de la medicina que está revolucionando nuestros conceptos previos. El diagnóstico genético aparece como una herramienta cada vez más accesible que permite una mejor caracterización de las enfermedades y abre la posibilidad de ofrecer una medicina individualizada. Los problemas relacionados con la escasa accesibilidad y elevado coste del diagnóstico genético están prácticamente resueltos gracias al desarrollo de la tecnología. Por ello, el principal obstáculo para hacer aplicables y útiles estas herramientas es la complejidad de la información que proporcionan. Una de las entidades en las que más se ha progresado en este sentido es el las enfermedades del músculo cardiaco, entre ellas la miocardiopatía hipertrófica La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es un ejemplo claro de las posibilidades del diagnóstico genético en cardiología y al mismo tiempo de los problemas que hemos de resolver para obtener su máximo rendimiento.

El concepto de miocardiopatía hipertrófica ha ido variando desde su descripción anatomopatológica inicial en 1957 en función de los progresos en los métodos de diagnóstico. Hemos pasado de definir la MCH como una hipertrofia septal asimétrica que produce obstrucción dinámica en el tracto de salida de ventrículo izquierdo (exploración física, hemodinámica, eco modo M) a descubrir que la distribución de la hipertrofia puede ser muy variable (septal, concéntrica, apical...) con o sin obstrucción (eco modo B y Doppler). Hoy sabemos, gracias a la genética y biología molecular que puede ser causada por más de 300 mutaciones diferentes en más de 10 genes que codifican proteínas sarcoméricas y no sarcoméricas. El descubrimiento de la implicación de tal cantidad de mutaciones diferentes en una “misma” enfermedad representa un aumento considerable de su complejidad para el clínico. Los estudios iniciales sobre la correlación entre genotipo y fenotipo han intentado identificar patrones comunes en las mutaciones de cada gen o agrupar mutaciones en función del dominio proteico al que afectan o el tipo de cambio de carga que producen, con objeto de simplificar el problema. Podemos afirmar que en general estos intentos de simplificación han fracasado. Sin embargo nosotros estamos convencidos de que la identificación de la mutación responsable de la enfermedad ofrece una información muy valiosa para el manejo de los pacientes.

En una serie de 310 pacientes con MCH hemos identificado hasta la fecha mutaciones responsables de la enfermedad en 60 casos de 44 familias diferentes. En 27 de estas 44 familias (61%) la mutación identificada estaba presente en alguna otra familia y en 3 familias se identificó más de una mutación. El número de mutaciones no es infinito y se repiten con frecuencia, y habitualmente el fenotipo muestra una asociación consistente con el genotipo, que permite ajustar la valoración pronóstica de los portadores. Actualmente disponemos de una estrategia de cribado que nos permite identificar >300 mutaciones responsables de la enfermedad con un coste razonable. La recogida sistemática de la información clínica existente sobre cada una de las mutaciones identificadas nos permite analizarlas de forma individualizada y poner a disposición del clínico toda la información relevante para el manejo de su paciente. Esta misma estrategia es aplicable en otras cardiopatías con base genética, como es el caso de las enfermedades producidas por mutaciones en genes que codifican proteínas de canales iónicos, como los síndromes del QT largo, Brugada y QT corto; todos ellos relacionados con la muerte súbita.

Por último, el diagnóstico genético en cardiología abre nuevas vías en la investigación y tratamiento en las enfermedades cardiovasculares de causa poligénica y multifactorial. En este sentido nuestro grupo ha centrado su interés en la hipertensión arterial y más en concreto en su principal marcador de riesgo: la hipertrofia ventricular. Aunque depende de múltiples factores ambientales, la hipertrofia ventricular en la HTA está en gran parte determinada genéticamente. La vías moleculares y las proteínas implicadas en el proceso de esta respuesta maladaptativa que es la hipertrofia constituyen dianas terapéuticas de gran interés.

En el campo terapéutico la fármaco genética representa un apartado de gran interés dentro de la revolución de la omica aplicada a las enfermedades cardiovasculares. Una de los objetivos de este nuevo territorio es la posibilidad de identificar que pacientes son susceptibles del beneficio, es decir que son respondedores a una determinada terapia, así como la posibilidad de identificar aquellos que con mayor probabilidad de desarrollar efectos adversos. Uno de los ejemplos de como la farmacogenomica puede influir en la cardiología practica es el uso de antiagregantes como la aspirina o anticoagulantes como los dicumarinicos (warfarina).

En el uso de la warfarina se sabe que el enzima CYP2C9 es requerido para su metabolismo y que existen tres variantes genéticas en el codificado de este enzima, el 70 % de la población es la denominada variante silvestre y el resto las otras dos combinadas. Estas últimas son causantes de un defecto en metabolismo de la warfarina que esta asociada a la necesidad de dosis reducidas, largo periodo de estabilización y más del doble de hemorragias graves incluso después de alcanzar la dosis de estabilidad. La identificación de pacientes con esta variable, que podíamos calificar de mala tolerancia a la warfarina, podría ayudar a un uso más racional de llos anticoagulantes. Otros ejemplos son, la diferente respuesta a la terapia hormonal en los receptores alfa C y T, en los que solo el grupo de mujeres posmenopáusicas con genotipo CC serían candidatas a beneficiarse de terapia hormonal de sustitución, frente a la inexistencia de beneficio en los otros genotipos o incluso perjuicio. Otro ejemplo es la variante genética de la protrombina 20210G-A, que se presenta asociada a elevadas concentraciones de protrombina circulante e incrementa el riesgo de trombosis. En mujeres con hipertensión arterial y esta variante si reciben THS, el riesgo de infarto de miocardio incrementa hasta 11 veces.

El avance en genética y geonómica puede conducir como hemos adelantado a una subclasificación o nueva clasificación de las entidades nosológicas, que permita una nueva y más inteligente terapia.

Sin embardo el camino a recorrer es aun largo para recoger los máximos beneficios de esta era molecular, pues es necesario el desarrollo de otras disciplinas que proporcionen la facilidad de su aplicación. Así se necesita un gran desarrollo de la bioinformática, con el desarrollo de poderosos métodos estadísticos y computacionales para poder investigar la interacción de los genes entre sí y con aspectos del entorno ambiental. Por estas y otras razones la investigación en este campo requiere de una multidisciplinariedad que comprenda estadísticos, expertos en computación, ingenieros, genetistas, bioquímicos y clínicos.