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La medicina predictiva y personalizada






Marina Geli i Fabra
• Consellera de Salut de la Generalitat de Catalunya

INTRODUCCIÓN

La medicina personalizada se presenta como la medicina del futuro, su conceptualización es atractiva desde el punto de vista científico. Sus promesas despiertan un gran interés en los ciudadanos. Los procesos de transformación de los conocimientos en potenciales agentes terapéuticos atraen capital y auguran grandes beneficios a las empresas farmacéuticas y biotecnológicas.

¿Pero como se ha llegado a esta situación? ¿Qué falta para que sea una realidad? ¿Qué problemas plantea su ejecución?

ANTECEDENTES

La medicina tardó milenios en pasar de una orientación mágica, religiosa, empírica, a tener una orientación científica. Se suele establecer el origen de la medicina científica en la filosofía griega de los siglos VII a IV a.c. (Hipócrates como referencia).

No obstante, la gestación de la medicina científica fue larga, podemos decir que duró 25 siglos, hasta el siglo XIX, recogiendo en el camino algunas aportaciones del helenismo (Galeno), del renacimiento (Vesalio) y del barroco (Morgagni, Boerhaave).

Pero es en el siglo XIX en el que la medicina científica sienta sus bases (Schwann, Schleiden,Virchow, Koch, Pasteur) y se consolida el método experimental ( Magendie, Claude Bernard). En este siglo nace la concepción moderna de la medicina y se consolidan las grandes disciplinas (anatomía patológica, microbiología, bioquímica, farmacia, etc.). Todas estas aportaciones hicieron posible la explosión de conocimiento y aplicaciones que aparecieron en el siglo XX.

LA EXPLOSIÓN DE LA MEDICINA EN EL SIGLO XX

El gran pensador e historiador de la medicina, Pedro Laín Entralgo, estableció los atributos fundamentales de la medicina del siglo XX:
La colectivización, la socialización.
La prevención.
La tecnificación.
La personalización.

La colectivización. La socialización.

En el siglo XX, la medicina pasó de una atención individual, y la mayoría de las veces caritativa, a un deber de los gobiernos, los cuales establecen distintos modelos de cobertura de sus ciudadanos (modelo Bismarck, modelo Beveridge).

Esta “socialización” de la medicina conllevó la aparición de sistemas organizativos cada vez más eficientes para la provisión de servicios.

La prevención.

Las contribuciones previas del siglo XIX (Jenner, Pasteur) y la creación y desarrollo de nuevas disciplinas como la inmunología hicieron posible el desarrollo de vacunas. Por otro lado, el desarrollo de la higiene y salud pública permitieron introducir medidas higiénico sanitarias.

El aumento del conocimiento en el origen de las enfermedades y las condiciones ambientales coadyuvantes, dieron lugar a actuaciones e intervenciones preventivas relevantes, que fueron la causa de la mejora de los indicadores de salud de la población.

La tecnificación.

El siglo XX ve aparecer toda una serie de nuevas tecnologías utilizadas en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades. Se producen los grandes avances de la física y la química, se comienza a conocer la estructura de la materia.Fruto del conocimiento de las bases físicas y químicas de los fenómenos biológicos así como de las bases fisiológicas de nuestro organismo fue la aparición de distintos artefactos y sofisticadas tecnologías: aparatos de Rayos X, endoscópicos, bombas de cobalto, aceleradores de partículas, ecógrafos, TAC, resonancia magnética,PET, cateterismos, sistemas de análisis masivo de muestras, etc.

En el campo de la farmacia aparecen productos eficaces en el tratamiento de las enfermedades más prevalentes: agentes antiinfecciosos, vitaminas, psicofármacos, antihipertensivos, hipolipemiantes, etc.

La conjunción de toda esta tecnología, de equipamientos médicos y de productos farmacológicos, con las medidas socializadoras y preventivas, cambió de manera radical el impacto de las enfermedades sobre las poblaciones.

La personalización.

El término de personalización, tan de moda actualmente, no se ha originado en estos últimos años.

Lo cierto es que este término aparece al principio del siglo XX asociado a la concepción de las enfermedades mentales que había introducido Sigmund Freud en el tránsito del siglo XIX al XX.

La nueva psiquiatría de finales del siglo XIX y principios del XX, que podemos asociar a los nombres de los precursores de Freud (Adler, Bleuler), a Freud y su escuela y a C. Jung y otras escuelas psicoanalistas, realizó una contribución muy importante. Las enfermedades mentales no eran entidades claramente delimitadas que afectaban a las poblaciones. Cada individuo se ve afectado, siente y vive su enfermedad de modo diferente. Al conocimiento de esos matices personales que hacen de cada entidad patológica un espectro de presentaciones sintomatológicas, se le llamó por primera vez personalización de la enfermedad.

La medicina interna enfatizó el papel del individuo que padece y la historia clínica y la relación medico-enfermo pasó a ser el núcleo de la actividad médica dirigida a individuos concretos.

No obstante, el concepto de personalización actual es mucho más amplio. Se refiere a la singularidad del modo de enfermar y de responder al tratamiento en la mayoría de las enfermedades. Este concepto comienza a generarse al final del s. XX y ello es debido a la aparición de nuevos conocimientos y de nuevas tecnologías.

EL GIRO GENÓMICO

El enorme crecimiento actual de la medicina molecular y la medicina genómica no hubiera tenido lugar si a lo largo del s.XX no hubiera habido una serie de contribuciones de enorme importancia que está dando lugar no ya a un simple crecimiento de los conocimientos biológicos y médicos sino a un auténtico cambio de paradigma. La creación y desarrollo de áreas científicas como la genética, la bioquímica, la biología molecular, así como las aportaciones de ciertas ciencias básicas como la física y la química y las contribuciones de ciertas tecnologías como la óptica y la difracción de rayos X, permitieron alcanzar el hito del conocimiento de la estructura del DNA y con ello del código genético y de las bases moleculares de la herencia (genética molecular). Es difícil decir si fue la genialidad de unas personas (J.Watson y F. Crick) la que permitió este salto adelante, o fue la consecuencia de toda una comunidad científica (Mendel, de Vries, Morgan, Avery, Griffith, Pauling, Wilkins, Franklin, etc), lo que permitió este avance extraordinario.

Los frutos de esta etapa: recombinación del DNA, ingeniería genética, terapia génica, tecnologías de alta resolución y alto rendimiento en el análisis del DNA, han permitido aislar, analizar, secuenciar, cortar, pegar, hibridar, combinar, etc el DNA y utilizarlo en distintos modelos celulares y animales.

La producción de los primeros medicamentos con estas tecnologías (interferón hormona del crecimiento, insulina, etc) supuso una revolución importante en el modo de producir medicamentos.

EL MAPA DEL GENOMA HUMANO (PROYECTO GENOMA HUMANO)

Cuando en el año 2003 se anunció, que como consecuencia de una colaboración público-privada, (F.Collins,C.Venter) se había completado el estudio del genoma humano, parecía que habíamos llegado al fin de la historia. Pero como tantas veces pasa, no es el fin de la historia, sino el principio de una nueva era con mayores fundamentos científicos y técnicas para enfrentarnos a los nuevos retos.

Acabado el estudio del mapa del genoma humano comenzó un actividad febril para con las tecnologías de alta resolución y alto rendimiento llegar a conocer el mapa de haplotipos (hapmap) y los mapas genómicos en las enfermedades más relevantes (cáncer, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, etc.).

LA GENÓMICA DEL SIGLO XXI. EL ESTUDIO DE LA EVOLUCIÓN HUMANA Y DE LA VARIABILIDAD GENÉTICA DE LA POBLACIÓN ACTUAL

La evolución humana y la evolución en general ha sido posible gracias a cambios en la secuencia de las bases del DNA. Estos cambios producidos por mutaciones de diversos tipos han sido el origen de la variabilidad genética y de la aparición de ventajas y desventajas competitivas que han permitido en definitiva la selección natural y la composición genética actual de la especie humana.

Parte de esta variabilidad genética determina distintas capacidades de respuesta del organismo a diferentes intervenciones con agentes físicos y químicos. Por otro lado esta variabilidad genética determina distintas probabilidades para el desarrollo de diferentes enfermedades. En definitiva, esta variabilidad genética determina distintos niveles de predisposición de los individuos al desarrollo de enfermedades. Los indicadores de cambios genéticos pueden determinar distintas susceptibilidades al desarrollo de enfermedades. Es más, una vez que se desarrollan las enfermedades, estas afectan de modo diferente a los pacientes. Esto es debido a que las bases genéticas y moleculares de distintas enfermedades (cáncer, neurodegenerativas, etc.) se presentan de modos diferentes en distintos individuos de una población.

GENÓMICA E INTERACCIÓN CON FÁRMACOS

El conocimiento de las interacciones entre los fármacos y el individuo muestra una gran variabilidad que en gran manera está determinada genéticamente. Este fue el origen de la farmacogenética.Ya se conocía que la susceptibilidad a ciertas intoxicaciones estaba determinada genéticamente. Esto que era válido para los tóxicos ambientales y alimentarios,también fue demostrado en la interacción del individuo con diferentes fármacos. En ciertos individuos, una determinada dosis de un fármaco era ineficaz terapéuticamente, y en otros individuos, la misma dosis producía cuadros tóxicos (efectos adversos colaterales). Hoy en día sabemos que esto es debido a la capacidad del organismo de eliminar los fármacos (detoxificación). Esta capacidad depende de una serie de sistemas enzimáticos, cuyos niveles están determinados genéticamente.

Uno de los sistemas enzimáticos más relevante en esta tarea de metabolización de fármacos está constituido por la familia del citocromo P-450 (CYP450), en la que la dotación y herencia está condicionada por numerosos genes (al menos 50), alguno de ellos muy polimórficos.Hay ciertos polimorfismos del CYP450 que proporcionan un perfil hipermetabolizador, que condiciona altas dosis del fármaco, hecho que no proporciona una mejor eficacia pero si que puede proporcionar efectos adversos debido al alcance de elevados niveles tóxicos.

Este concepto de perfil metabolizador individual se está incorporando en las estrategias terapéuticas que de este modo se utilizan de manera más personalizada. Hay productos comerciales que permiten definir este perfil metabolizador.

Hoy en día, sabemos que nuestra composición genética determina nuestra capacidad para metabolizar tóxicos y medicamentos. Hay individuos que metabolizan rápidamente los medicamentos, mientras que otros lo hacen de una manera más lenta. Los primeros necesitan dosis superiores de fármacos para que éstos sean efectivos, y los segundos pueden desarrollar efectos adversos a los fármacos. Por tanto, comienza a ser posible ajustar individualmente la dosis adecuada de cada medicamento que asegura la eficacia y seguridad del tratamiento.

Se conoce como farmacogenómica el estudio de la farmacogenética y de todas las aplicaciones de la genómica y proteómica a la optimización de los fármacos, tanto para su eficacia (dianas y fármacos dirigidos contra ella) como para su seguridad (adecuación de la dosis al perfil metabólico).

GENÓMICA Y ESTRATIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES

A lo largo del siglo XX se han identificado cambios genéticos que determinaban distintas enfermedades.

Estos cambios genéticos al principio eran groseros, dependían de una tecnología primitiva para ser identificados: cambios cromosómicos (en número y/o en morfología) que fueron la base de la citogenética, y cambios más finos en la secuencia de las bases del DNA tras la introducción de las técnicas de secuenciación.

Esto sirvió de base para encontrar marcadores genéticos y moleculares que dieran información sobre la existencia y posible aparición de enfermedades. Incluso permitieron distinguir distintas poblaciones dentro de una enfermedad por sus características genéticas, pronóstico, respuesta al tratamiento, etc. Esto abrió la posibilidad para estratificar a los afectos de una determinada enfermedad e informarles sobre su pronóstico y posibles abordajes terapéuticos diferenciados.

El concepto biomarcador (genético, morfológico o bioquímico) que suponga una de las variables objetivas para el diagnóstico de una enfermedad , ha acompañado al conocimiento consolidado y a la toma de decisiones en medicina.

Los biomarcadores no son más que unas características que se pueden medir o evaluar objetivamente y que nos permiten identificar factores predictivos diagnósticos de las enfermedades, así como dirigir el tratamiento y su ulterior monitorización. En la era postgenómica, y en el caso particular del cáncer, estamos ante una nueva generación de biomarcadores y se pretende que estas características representen cambios moleculares del cáncer.

La naturaleza de estos cambios puede ser de diferentes niveles: genómico, epigenómico, transciptómico, proteómico, etc. y el conjunto de estos cambios se conoce como la firma (cancer signature) o la huella (cancer fingerprint) del cáncer.

Los biomarcadores pueden ser de diferentes niveles en la cascada de genes - proteínas, y por otra parte, pueden representar cambios de los diferentes pasos en el desarrollo del cáncer: iniciación, promoción, progresión, invasión y metástasis.

La utilidad de los biomarcadores puede ser múltiple según la orientación de las pruebas y las decisiones que se derivan de su identificación:

Utilidad en el screening y en la asistencia.
– De susceptibilidad, utilidad predictiva.
– De existencia de la enfermedad, utilidad diagnóstica.
– De evolución, utilidad pronóstica.

Utilidad en la fase de descubrimiento de fármacos.
– Validación como diana.

Utilidad en el tratamiento.
– Elección del tratamiento.
– Dosificación de fármacos.
– Monitorización del tratamiento.

Los juicios diagnósticos y pronósticos, así como la elección del tratamiento en el cáncer, se basan en el consolidado sistema TNM. No obstante, en ciertos casos el conocimiento de tipo histológico y el grado de malignidad se han incluido como variables de utilidad pronóstica. Actualmente hay ciertos marcadores moleculares validados que se están incluyendo en la evaluación del pronóstico y en la elección del tratamiento: translocaciones o amplificaciones cromosómicas, inestabilidad genómica, receptores de estrógenos, receptores de progesterona, receptores HER2, etc.

La identificación y validación de nuevos biomarcadores de naturaleza molecular, requerirá de investigación básica, clínica y necesariamente de un enfoque multidisciplinar que incluya el conocimiento de la biología del cáncer (genómica, proteómica y bioinformática) y la introducción de las tecnologías de alta resolución y alto rendimiento.

Adicionalmente, estos programas de investigación tienen que realizarse en relación con las tecnologías modernas de descubrimiento y desarrollo de fármacos; por lo tanto la conexión con laboratorios de química combinatoria y computacional, y con las áreas de I+D de la industria farmacéutica, será necesaria si se quiere cerrar todo el proceso y tener impacto en salud.

LA PERSONALIZACIÓN EN LA POBLACIÓN EN GENERAL. LA MEDICINA PREDICTIVA

El concepto de personalización puede aplicarse al conocimiento del riesgo a padecer enfermedades y por tanto tiene un valor estadístico de probabilidad y se puede aplicar a la población en general.

Este reconocimiento previo de la susceptibilidad de la población a padecer distintas enfermedades formaría parte de lo que conocemos como medicina predictiva.Por tanto el concepto de personalización (conocimiento del perfil de riesgo de individuos sanos) se puede aplicar a la población en general. Una utilización más restrictiva del concepto de personalización sería el de conocer,dentro de un colectivo afectado por una enfermedad,un patrón de respuesta a los fármacos (perfil metabólico, y por tanto seguridad del tratamiento), y el de conocer a qué subcolectivo de una enfermedad pertenece a través de un proceso de estratificación en base a cambios genéticos y fenotípicos. En este último caso estamos hablando de personalizar el tratamiento en base a la mayor efectividad de los fármacos dirigidos a cambios moleculares específicos. En definitiva, estaríamos hablando de un tratamiento personalizado en base a la eficacia de los fármacos utilizados.

El conocimiento de la secuencia de las bases del DNA humano (genómica estructural), ha dado lugar a una nueva etapa en que el objetivo es el conocimiento de la expresión génica (genómica funcional). Sobre estos cimientos, será posible conocer el acerbo genético humano, sus variaciones y las claves de los fenotipos humanos.

La variabilidad genética es la base para comprender los diferentes fenotipos de las poblaciones humanas y permitirá correlacionar esta variabilidad genética, con la presencia de enfermedades y con la posibilidad de desarrollar enfermedades, y de conocer los diferentes modos de respuesta del individuo ante el entorno y la exposición a diferentes tóxicos, tanto accidentalmente como de manera programada.

Actualmente sabemos que ciertas variaciones genéticas determinan la enfermedad (enfermedades monogénicas, de mecanismo de transmisión mendeliano); también tenemos conocimiento que hay ciertas enfermedades que necesitan de la acción concertada de diferentes cambios genéticos para su aparición (enfermedades poligénicas). En los dos casos, se puede predecir su aparición si se conoce el gen o los genes afectados. No obstante todo esto, hay muchas situaciones en las que los cambios genéticos han de asociarse a otros cambios ambientales debido al desarrollo de la enfermedad. En estos casos,estamos hablando de individuos que llevan una susceptibilidad a desarrollar una enfermedad, pero se requiere la concurrencia de otros factores genéticos y ambientales: nuevas mutaciones, ciertos cambios epigenéticos, hábitos tóxicos, intoxicación ambiental accidental, introducción de sustancias extrañas de manera programada, como sucede con la terapéutica farmacológica, el desarrollo completo de la enfermedad.

En estos casos, las variaciones genéticas tienen un carácter predictivo sobre la susceptibilidad y por lo tanto sobre la probabilidad de desarrollar la enfermedad. En estas situaciones se pueden evitar los cambios ambientales y los tóxicos accidentales o programados, que harían desarrollar la enfermedad. Por lo tanto, se podrían introducir unas medidas preventivas que impidieran el desarrollo de la enfermedad.

De hecho, éstas son las bases del concepto de medicina predictiva y medicina preventiva de base genética.

LA PERSONALIZACIÓN DE LA ENFERMEDAD.TERAPIAS DIRIGIDAS

Todos estos conocimientos básicos de biología celular, biología molecular y genética, nos están permitiendo una aproximación diferente al tratamiento de las enfermedades. Toda la información generada a nivel celular y molecular, junto con la experiencia clínica, nos llevará a un enfoque sistémico de las enfermedades.

En primer lugar, la genómica nos ha permitido conocer mejor el origen, función y destino de las proteínas (proteómica). En esta nueva fase del conocimiento de la biología, se pretende conocer el origen molecular de las enfermedades; de hecho, se trata de conocer qué cambio genético y epigenético (ADN), y concretamente qué cambios en el ARN (transcriptómica) determinan proteínas defectuosas, que por defecto (pérdida de función) o por exceso (ganancia de funciones y/o depósito tóxico de proteínas), determinan las enfermedades.

En esta nueva etapa se trata de conocer el gen o la proteína alterada en cada caso y estudiar la posibilidad de corregir sus defectos, evitando las consecuencias indeseables de las proteínas anómalas (identificación de las dianas moleculares de la enfermedad), para diseñar fármacos dirigidos hacia estas dianas, y con eso conseguir que se corrijan los efectos nocivos de las alteraciones moleculares. Esta “terapia dirigida” está generando una nueva etapa en la farmacología. (Gleevec, Herceptin, etc)

En algunos casos es posible detectar, con pruebas asequibles, los cambios moleculares asociados a ciertas enfermedades. Estos cambios moleculares actuarían a modo de “biomarcadores” de la enfermedad, cosa que nos permitiría tener una nueva generación de pruebas predictivas, diagnósticas y pronósticas que además nos permitirán seleccionar tratamientos y monitorizarlos.

LOS SISTEMAS SANITARIOS ANTE LA MEDICINA PERSONALIZADA

Los sistemas sanitarios se enfrentan a un cambio de paradigma relevante.

Han de actualizar su concepto de medicina preventiva, incorporando el concepto de medicina predictiva de base genética. Por otro lado han de actualizar el concepto de farmacología tradicional a la nueva farmacogenética que incluye predictores de seguridad (perfil metabolizador) y de eficacia (nuevas terapias dirigidas de base molecular).

El conocimiento, a nivel molecular, de las causas de las enfermedades, así como la detección de cambios moleculares en la fase presintomática de la misma, producirá a corto plazo un cambio de paradigmas en las orientaciones de la medicina.

La medicina actual está orientada hacia los síntomas y se basa en el algoritmo:
Diagnóstico de la enfermedad actual.
Tratamiento de la enfermedad actual.
Razonamiento operativo-ejecutivo.

La nueva medicina molecular estará orientada a la susceptibilidad y a los riesgos y se basará en:
Detección de los riesgos a sufrir una enfermedad.
Reducción de los riesgos.
Razonamiento probabitéstico-estadístico.

En consecuencia, se producirá un cambio en la práctica médica que conducirá a un replanteamiento de la relación médico-paciente, y del médico con las instituciones proveedoras de servicios, y de éstas, con las instituciones compradoras de servicios.
El nuevo paradigma de la medicina predictiva está determinado por tres conceptos
básicos:
Predicción.
Prevención.
Personalización.

De un modo nemotécnico se conoce como “las tres P” de la medicina predictiva.
Predicción: Será posible construir una historia de salud futura en base a la secuenciación genómica.
Prevención: Se diseñarán medidas para evitar las consecuencias de los cambiosgenéticos detectados.
Personalización: Se considerará al individuo como un sujeto de un conjunto único de cambios genéticos que determinarán su “conjunto” de predisposiciones a enfermedades. Este conjunto personal de predisposiciones no sólo nos permitirá predecir la posibilidad de ocurrencia de la enfermedad, sino que además nos hará posible conocer el pronóstico y la respuesta terapéutica en determinados fármacos.

La medicina predictiva cambiará poco a poco la práctica médica tradicional y tendrá consecuencias relevantes en los sistemas de provisión de servicios sanitarios, y con repercusión en los sistemas económicos, sociales y políticos relacionados con la salud.

Por otra parte, implica diferentes problemas de tipo ético por la influencia personal y social del conocimiento privado y/o público de su “conjunto personal” de predisposiciones. Los conceptos de medicina predictiva y personalizada pueden ser aplicados a todos los aspectos de la patología, si bien sabemos que su incidencia será superior en aquellas enfermedades en que la proteómica y la farmacogenómica juegan un papel más importante.

La orientación inicial, en diferentes países, y según las indicaciones de los expertos estará dirigida a:
Cáncer.
Enfermedades neurológicas.
Enfermedades cardiovasculares.
Enfermedades alérgicas.
Enfermedades endocrinológicas, del metabolismo y especialmente de la diabetes.

Los sistemas de salud, se deben preparar para dar una respuesta adecuada a las expectativas que se están creando en los diferentes campos.

CATALUNYA ANTE LA MEDICINA PREDICTIVA Y PERSONALIZADA

Desde el primer momento Catalunya ha estado alerta ante todos estos avances y cambios.

En primer lugar, desde el punto de vista de la investigación y la innovación. El concepto de personalización y predicción se ha empezado a contemplar entre los objetivos del Programa de Recerca i Innovació del Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya. De hecho, el próximo octubre de 2008 se pone en marcha el Institut de Medicina Predictiva i Personalitzada del Càncer (IMPPC), constituido al lado de un hospital de alta tecnología (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol). Este centro forma parte del Programa de Centres de Recerca de la Generalitat de Catalunya y tiene personalidad jurídica propia. El instituto tendrá un banco de DNA para el estudio del cáncer y trabajará en red con el resto de hospitales y centros de investigación de Catalunya.

Pero además de esta acción, el Departament de Salut viene promoviendo programas y proyectos de investigación en este ámbito: programas de genes y enfermedades (Centre de Regulació Genòmica), programa de terapia molecular dirigida (Institut d’Oncologia Vall d’Hebron), programa de genética y enfermedades cardiovasculares (Universitat de Girona y Institut d’Investigació Biomèdica de Girona).

Por otro lado los institutos de investigación sanitaria más importantes tienen programas en este campo: Institut d’Investigació Biomèdica August Pi i Sunyer, Institut d’Investigació de Bellvitge-Institut Català d’Oncologia, Institut Municipal d’Assistencia Sanitària- Institut Municipal d’Investigació Mèdica, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, etc. Nuestros centros hospitalarios tienen plataformas de ensayos clínicos donde se estudia la introducción de nuevos fármacos en el concepto de “terapias dirigidas”.

A MODO DE CONCLUSIÓN

Los cuatro paradigmas de la medicina del siglo XX siguen vigentes. La socialización, tecnificación, prevención y personalización siguen determinando los sistemas de salud y los centros proveedores de servicios, bien es verdad que en siglo XXI lo harán a otro nivel.

Actualmente se vislumbra un nivel superior de personalización y prevención de base genómica. Este nuevo nivel de personalización y prevención no será posible si no hay un mayor grado de innovación tecnológica. Y al final todo este arsenal de intervenciones tiene que ser valorado éticamente e introducido en el sistema de salud. Evaluación e introducción de nuevas tecnologías, productos, servicios y procesos que necesariamente requerirán de una regulación pública rigurosa.