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Nuevos horizontes en la investigación biomédica






Manuel Cervera Taulet
• Consejero de Sanidad de la Generalitat Valenciana

La secuenciación del genoma humano, el conocimiento de los genes implicados en el desarrollo de las enfermedades, así como el desarrollo de nuevas disciplinas como la farmacogenética o la farmacogenómica, han permitido la aparición de una nueva manera de entender la medicina y en particular del cuidado de la salud.

Es lo que hoy se conoce coloquialmente como “Medicina Individualizada”.

Su fecha de nacimiento hay que situarla el 25 de abril del año 2003, cuando se anuncia la finalización del Proyecto Genoma Humano o, lo que es lo mismo, la posibilidad de disponer de la secuencia completa del código genético de un ser humano.

Dicha fecha se hizo coincidir de modo simbólico con el 50º aniversario del descubrimiento de la estructura del ADN por parte de los doctores James Watson y Francis Crick.

¿Por qué es importante la genómica?

Con el nacimiento de la genómica se ha abierto la puerta a la investigación de las enfermedades más complejas y frecuentes.

Enfermedades como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares o las neurodegenerativas son enfermedades multigénicas, es decir, que su origen no hay que buscarlo en un solo gen, sino en la interacción de decenas de ellos.

Por tanto, si no disponemos de herramientas capaces de estudiar cómo se expresan dichos genes y cómo interaccionan entre sí difícilmente podremos avanzar en el estudio de las enfermedades.

¿Qué beneficios se van a derivar para el paciente?

Conceptualmente la “medicina individualizada” supone adaptar el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades al perfil genético de cada paciente.

Con este nuevo enfoque el profesional sanitario puede individualizar las terapias, haciéndolas más seguras, efectivas y sobretodo adaptables a las características genéticas de un grupo de individuos con carcaterísticas similares.

Estamos hablando, por tanto, de una atención médica más personalizada. De una medicina “a medida” de cada individuo.

Beneficios derivados de su implantación

Los beneficios concretos que se pueden derivar de la M.I. son muchos:

• Va a permitir realizar diagnósticos más precisos.
• Ayudará también a optimizar las estrategias terapéuticas; ajustándolas al perfil genético de cada grupo poblacional y evitando así fracasos, efectos adversos indeseados y costes innecesarios.
• Permitirá detectar, de forma precoz, las nuevas enfermedades.
• Ayudará a conocer la predisposición o riesgo de un individuo a padecer una enfermedad concreta. Incluso la respuesta a un determinado tratamiento.
• Asimismo ayudará a diseñar fármacos específicos adaptados a cada grupo de enfermos.

En definitiva contribuirá a mejorar nuestra esperanza y nuestra calidad de vida

Una realidad tangible e imparable

La medicina individualizada no es una utopía, ni una realidad a largo plazo, sino una realidad tangible.

Hoy ya existen en el mercado fármacos que se adaptan al perfil genético del paciente al que va dirigido.

Hoy también disponemos de terapias individualizadas que se aplican en algunos casos de cáncer de mama.

Asimismo contamos con biochips capaces de:

• identificar qué pacientes responden o no al tratamiento,
• de predecir la eficacia y/o toxicidad de un fármaco
• o de determinar las dosis correctas que deben administrarse.

Sus aplicaciones futuras

La primera de aplicaciones será en el campo del diagnóstico clínico. Las tecnologías basadas en biochips ofrecen la posibilidad de realizar pruebas genéticas rápidas. Por tanto el médico podrá conocer con prontitud las características genéticas de sus pacientes.

La segunda será el desarrollo de fármacos. Ya tenemos ejemplos de fármacos que se han desarrollado teniendo en cuenta el conocimiento genético sobre cómo se comporta la célula ante una determinada enfermedad. Por ejemplo el Gleevec, indicado para la leucemia, o la Herceptina, que se sabe que solamente es efectiva en un 25% de mujeres con cáncer de mama y que sobreexpresan un gen que se llama Her2. Con estos fármacos “personalizados” evitamos, no sólo malgastar medicamentos, sino que también evitamos reacciones adversas a los mismos.

La tercera de las áreas será la salud pública y de la epidemiología y, en suma, todas aquellas áreas en las que se estudia la interacción entre factores ambientales y nuestro genoma. Hoy ya tenemos ejemplos en el campo de la nutrigenómica, la genómica microbiana, la toxicogenómica.

Y la cuarta y es la que se ha dado en llamar reclasificación de enfermedades. En diversos estudios sobre la leucemia se han aplicado microarrays a grupos de pacientes. Esos ensayos clínicos han permitido diferenciar dos perfiles genéticos de pacientes. Un perfil de la leucemia más virulento que exigía de cirugía y otro perfil menos grave que permitía adoptar medidas más conservadoras como la medicación.

La medicina individualizada y su enorme potencial de desarrollo

Por tanto el potencial de desarrollo que tiene este nuevo sistema de abordaje, diagnóstico y terapéutico, de las enfermedades es enorme.

No hay prácticamente ninguna especialidad médica que, hoy en día, a la hora de pronosticar y tratar una enfermedad genética o no genética no realice diagnósticos moleculares previos.

Sin embargo, para que su implantación definitiva sea un éxito es necesario que profesionales e instituciones implicados en la salud de la población tengan acceso a una buena formación en genética, en genómica y en proteómica, pilares sobre los que asienta la “Medicina individualizada”.

Una auténtica revolución en marcha

Este nuevo enfoque asistencial va a suponer una auténtica revolución en un plazo de 10 a 15 años. Va a ser una revolución basada en prescribir en función del genotipo, es decir de las características genéticas de cada individuo y no sólo en función del fenotipo, es decir de los caracteres observados.

Por fin, gracias a la genómica, la proteómica y la metabolómica vamos a poder determinar el paradigma central de la biomedicina, el decir el trinomio gen-proteína-función.

Esta revolución no sólo va a exigir de una readaptación del profesional de la sanidad, sino también de la Administración sanitaria que va a tener que apoyar activamente la investigación biomédica y sobretodo de la industria farmacéutica que va a tener que replantear sus métodos de trabajo y sus estrategias empresariales.

La medicina individualizada y la industria farmacéutica

Para la industria farmacéutica va a ser un reto de futuro muy complejo. Es un reto con una clara relación causa-efecto:

• Por un lado, las tensiones financieras que padecen los sistemas sanitarios públicos, derivadas en gran medida de los enormes costes que comporta la prestación farmacéutica.
• Por otro lado, la exigencia del ciudadano de una mayor calidad asistencial.
• En tercer lugar, la exigencia a la industria farmacéutica de soluciones terapéuticas más eficaces y eficientes a enfermedades tan prevalentes como el cáncer, el Alzheimer o las enfermedades cardiovasculares.
• Por último la necesidad cambiar el actual sistema de fabricación de fármacos, pues además de costoso, no está orientado a una terapia farmacológica individualizada sino a generar beneficios colectivos.

El futuro de la industria farmacéutica pasa por aprovechar los últimos avances en farmacogenómica o la farmacoproteómica.

Unas disciplinas científicas que permiten dirigir el fármaco a un segmento concreto de la población lo que evita en buena medida los efectos secundarios, optimiza la respuesta al medicamento e incluso influye directamente en los costes producidos por la falta de eficacia de un tratamiento.

La medicina individualizada y sus limitaciones

No obstante, la M.I también tiene también factores limitadores:

El primero de ellos es el propio conocimiento del genoma.

Aún nos falta mucho para conocerlo a fondo. Hoy sabemos que nuestro genoma tiene 3.200 millones de bases (ATGC) y que, perdidos en ese mar de letras se encuentran entre 30.000 y 40.000 genes

Sin embargo, no conocemos para que sirven esos genes, ni las variaciones entre personas, ni por supuesto nos acercamos a conocer las proteínas del cuerpo humano.

Nos falta conocimiento, que habrá que ir obteniendo, del genoma y del proteoma.

Otro factor limitador es la dificultad para encontrar biomarcadores que relacionen perfiles genéticos con los tratamientos adecuados.

Por su parte, los microarrays, también presentan problemas, pues son todavía invasivos en el sentido de que requieren destruir el tejido que se va a analizar.

Además la reproducibilidad de los trabajos con microarrays todavía está muy lejos de ser la deseada. Es decir, un experimento hecho en un laboratorio, se repite en otro y no da los mismos resultados.

La tercera limitación viene derivada de nuestro nivel tecnológico.

Hoy en día la bioinformática no ofrece soluciones perfectas a la hora de predecir la estructura de una proteína o identificar genes en el genoma.

Además las bases de datos accesibles por Internet no son de la calidad y la fiabilidad necesaria para poder aplicarlas a la medicina.

Todavía no tenemos la tecnología para genotipar o para conocer las mutaciones de una persona en poco tiempo, estamos cerca pero todavía eso no es posible o cuesta demasiado dinero.

Otras limitaciones que pueden afectar al desarrollo de la M.I. serían los factores éticos y morales y sobretodo falta endémica de recursos financieros de los sistemas sanitarios públicos.

¿De qué manera va a influir la M.I en los sistemas sanitarios públicos?

Las consecuencias para los Sistemas de salud son fáciles de prever:

La M.I. va a ayudar a mejorar de manera notable tanto la prevención, como el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades.

Al reducirse las recidivas, al evitar el desarrollo de patologías crónicas, al evitarse las muertes prematuras vamos a poder minimizar su impacto económico sobre las arcas públicas.

En contraposición, la promesa de nuevos tratamientos cada más eficaces y con menos efectos secundarios, va a exigir de más inversiones y gastos adicionales para extender su implantación y lograr su mantenimiento.

¿y qué se está haciendo en el Comunidad Valenciana?

El cáncer hereditario representa entre el 5-10% de todos los tipos de cáncer, en una parte de estos cánceres se pueden encontrar mutaciones en genes concretos, la mayoría obedecen a un patrón de herencia autosómica dominante.

La Conselleria de Sanitat, en el marco del Plan Oncológico de la Comunidad Valenciana, elaboró e implementó el “Programa de Consejo Genético de la Comunidad Valenciana”.

En 2005 se pusieron en funcionamiento una red de Unidades de Consejo Genético en cáncer, que funcionan como unidades de gestión clínica en los servicios de Oncología Médica de cuatro hospitales: La Fe, Clínico Universitario, General de Elx, Provincial de Castellón y recientemente en el Instituto Valenciano de Oncología IVO.

Estas unidades están compuestas por un oncólogo médico, un psicólogo, un diplomado en enfermería y un auxiliar administrativo, a todos ellos se les ha formado específicamente para las funciones que tienen que desarrollar.

Dan cobertura a toda la población de nuestra Comunidad, según el departamento de Salud en el que vivan.

Además se han seleccionado los laboratorios de referencia para realizar los estudios genéticos, que trabajan en estrecha colaboración con las Unidades de consejo genético.

Los beneficios esperados de este programa son reducir la incidencia de cáncer y la mortalidad asociada en aquellas personas con predisposición genética conocida, ofreciendo asesoramiento a pacientes y a sus familiares de primer grado (hijos, hermanos, padres).

Los tipos de cáncer hereditario en los que se oferta “Consejo genético”, y en los que se realiza el estudio genético son los siguientes:

• Cáncer de mama y ovario familiar.
• Cáncer de colon hereditario no polipósico o síndrome de Lynch I y II
• Poliposis adenomatosa de colon familiar
• Neoplasia endocrina múltiple (MEN 2)
• Carcinoma medular de tiroides familiar
• Enfermedad de Von Hippel-Lindau
• Retinoblastoma hereditario.

Periódicamente se revisa esta lista. Los nuevos síndromes deben cumplir la condición de que exista una prueba diagnóstica que permita identificar la mutación, y que la identificación de la mutación tenga aplicación clínica.

Para el próximo año se van a incluir en la cartera de servicios nuevos síndromes:

• Síndrome de Cowden,
• Síndrome de Peutz-Jeghers y la Neoplasia endocrina múltiple (MEN 1)

Hasta el momento el número total de personas que han acudido a las Unidades del Consejo Genético han sido cerca de 5.000, que corresponden a 1800 familias, y se han detectado unas 600 mutaciones patógenas.

También es digna de mención la línea de trabajo desarrollada por el departamento de Bioinformática del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF), dirigido por el doctor Joaquín Dopazo.

Dicha línea se centra en el desarrollo de microchips. La previsión es que en el plazo de dos a tres años se creen una amplia gama de microchips que permitirán personalizar el tratamiento de enfermedades, como el cáncer.

La pretensión de la Conselleria es convertirse en la primera en emplearlos de manera rutinaria una vez se haya estandarizado su uso.

Por otro lado, en el campo de la endocrinología se está aplicando la M.I. en el diagnóstico y tratamiento de la Hipercolesterolemia familiar.

Los está realizando el grupo de investigación clínica del doctor Carmena

Dada la gran variación genética de nuestra población, el diagnóstico de HF debe basarse en criterios clínicos y moleculares.

El diagnóstico genético permitirá un mejor planteamiento terapéutico y ayudará a predecir la respuesta a dieta/fármacos

En el campo de la oncología médica cabe destacar el trabajo del grupo de investigación de la doctora Ana Lluch en torno a la terapia biológica del cáncer.

En contraposición la terapia biológica se orienta hacia el bloqueo de las funciones esenciales de la célula cancerosa, actúa contra dianas ‘específicas’ de las células del cáncer y que están poco o nada expresadas o no son imprescindibles en células normales, con muchos menos efectos secundarios que la quimioterapia, lo que permite alcanzar la dosis biológica óptima y su aplicación según las características biológicas de cada tumor (expresión de diana).

En los últimos 5 años la apuesta de la Generalitat por la investigación biomédica ha sido evidente.

Para esta institución la investigación en salud ya no es solo una apuesta en favor de la salud de los valencianos sino que va a más allá, es una oportunidad de progreso para la sociedad.

Este esfuerzo se ha basado en el Plan Estratégico de Investigación sanitaria, presentado en 2006, y que se ha convertido en el marco de referencia de todas las iniciativas que desarrollan los centros dependientes de la Conselleria de Sanitat.

Este Plan es además un instrumento para impulsar una investigación de calidad contrastada, una investigación orientada a la resolución de problemas en el ámbito sanitario, y que contribuya a la generación de conocimiento con otros sectores sociales, en beneficio de la salud de nuestra población y de su bienestar social.

La inversión prevista hasta el 2010 en el Plan Estratégico se cifra en 200 millones de euros.

Junto a la puesta en marcha en el año 2005 del Centro de investigación “Principe Felipe”. Primer centro nacional en derivar células madre, debo destacar otras iniciativas, enmarcadas en el mencionado Plan. Iniciativas como:

- El Catálogo de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunitat Valenciana, presentado en 2006 y que recoge la actividad y productividad investigadora de los 165 grupos de investigación y 700 profesionales que trabajan en centros adscritos a la Conselleria de Sanitat.

- Asimismo hemos puesto en marcha también en 2008 la nueva herramienta informática, MISABIO. Una aplicación informática que gestiona la investigación sanitaria y biomédica de forma multicéntrica, multidisciplinar y multisectorial.

Asimismo hemos elaborado un Estudio de producción científica en biomedicina y ciencias de la salud en la Comunitat Valenciana

Dicho Estudio, realizado por el Departamento de Historia de la Ciencia y Documentación de la Universidad de Valencia, vinculado al prestigioso “Instituto de Historia de la Ciencia y Documentación López Piñero”, nos ha permitido obtener una imagen, real y precisa, de la dimensión y sobretodo del enorme potencial de crecimiento que tiene la investigación sanitaria en la Comunidad Valenciana.

Por otro lado durante el 2007 pusimos en marcha el Consejo Asesor de Investigación en Ciencias de la Salud de la Conselleria de Sanitat.

Otra inicitiva a reseñar sería la elaboración de un Mapa interactivo de la investigación biomédica en la Comunitat Valenciana. que nos va a permitir llevar a cabo una planificación y seguimiento de la actividad investigadora que se realiza desde nuestros centros, así como el seguimiento de los grupos de excelencia en la investigación biomédica.

También tenemos previsto crear la Agencia de Investigación Sanitaria y Biomédica AVISABIO, con la que pretendemos estructurar y reforzar la investigación sanitaria y biomédica y coordinar a todas las fundaciones de investigación con que está dotada nuestra red sanitaria.

Es digna también de mención la próxima puesta en marcha de la Fundación para la Investigación Sanitaria y Biomédica FISABIO, que tiene como finalidad promover la investigación sanitaria y biomédica en el ámbito de la CV, gestionando la obtención de los recursos económicos para dicha actividad investigadora. Pretende potenciar la participación de los profesionales sanitarios en proyectos de investigación cada vez de mayor envergadura, incentivando la cooperación por medio de convenios y otras formas de concierto con las estructuras de investigación de otros centros sanitarios, universidades, centros de investigación o compañías nacionales o extranjeras.

Destacar la presentación del anteproyecto de ley de fomento de la investigación sanitaria, que recogerá todas las iniciativas propuestas para fomentar, potenciar y coordinar la investigación sanitaria y biomédica en nuestra comunidad.

Asimismo vamos a desarrollar la carrera profesional del investigador con el fin de reconocer y valorar la actividad investigadora desarrollada en nuestros centros, así como la incorporación estable de recursos humanos dedicados a la investigación sanitaria.

Por último destacar la puesta en marcha a finales de Noviembre de este año el Centro Superior de Investigación en Salud Pública.

Su singularidad radica en que a diferencia de otros centros de investigación en los que la salud pública se trata conjuntamente a otros temas, el CSISP investiga únicamente materias directamente relacionas con la salud pública y en definitiva con el bienestar de los ciudadanos.

En este contexto, se han definido unas áreas de investigación acordes a las necesidades:

• Área de genómica
• Área de farmacoepidemiología
• Área de vacunas
• Plataforma de seguridad alimentaria,
• Biobanco del CSISP

A destacar,
Área de genómica: los científicos que forman parte de este grupo tienen el reconocimiento mundial de ser un grupo de excelencia en genómica y epidemiología molecular. Forman el primer grupo nacional capaz de secuenciar la totalidad de un microorganismo. El número de proyectos iniciados es elevado, entre ellos la detección de todos los microorganismos implicados en la producción de la caries dental (más de 700 especies) con el objetivo de descubrir, en colaboración con el área de Vacunas, una vacuna capaz de prevenir la caries bucal.

A destacar,
El biobanco del CSISP con una extensión total de 800 metros cuadrados alamacenará muestras biológicas de donantes de toda la Comunidad Valenciana. El desarrollo de ciencias como la genómica capaz de secuenciar gran cantidad de genes implicados en enfermedades hace necesario el disponer de grandes colecciones de muestras de gemelos, enfermedades para su estudio. Desde la oficina de puesta en marcha del CSISP se ha iniciado el trámite ( en estos momentos está pendiente de aprobación por el Consell) del decreto regulador de los biobancos de la Comunidad Valenciana que es un desarrollo de la Ley de Investigación Biomédica y que define la autorización y crea la Red Valenciana de Biobancos. La Red Valenciana de Biobancos no solo proporcionará una masa de muestras sino que también ayudará a la unión de los principales actores implicados en la investigación biomédica.