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Integración en la clínica cardiovascular de las pruebas genéticas, en una medicina personalizada






Prof. Dr. Alfonso Castro Beiras
• Miembro del Consejo Asesor del Instituto Roche

Hace más de 50 años que Watson y Crick descubrieron la estructura del ADN (ácido desoxiribonucleico) y más de 5 años de la publicación del genoma humano. Desde entonces y gracias al progreso de la tecnología se han dado pasos hacia la aplicación de estos conocimientos en la practica clínica, primero como expectativas y después en realidades que ayudan al control y tratamiento de las enfermedades en general y de las cardiovasculares en particular gracias al mejor conocimiento en torno a la genética y genómica de estas entidades.

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de mortalidad en nuestro entorno y se prevé que serán la primera causa de muerte y pérdida de años de vida en el mundo hacia el año 2020. Por otro lado el esfuerzo realizado en los años precedentes para tratar de detener la ola de mortalidad cardiovascular tratando de identificar a los pacientes a riesgo y actuar sobre ellos no ha tenido los éxitos esperados. Ello ha motivado que se busquen nuevos modelos o estrategias de actuación para lograr mayor éxito en las medidas para detener e invertir esta tendencia. Las actuaciones deberán ir dirigidas tanto a nivel poblacional como a la actuación individual. En este segundo nivel se abren nuevas y esperanzadoras expectativas, gracias a la introducción de la genética y a las nuevas tecnologías de imagen en el diagnostico y tratamiento de estas entidades. La caracterización molecular de las enfermedades cardiovasculares y la aportación de los avances genéticos pueden ayudar a una identificación más precoz, a un diagnostico más preciso y a un tratamiento mas adecuado que ayude a disminuir los desenlaces adversos de las enfermedades cardiacas en pacientes afectados. El uso más habitual de test basados en ADN es el de confirmar o descartar una determinada entidad, y la posibilidad de estratificar el riesgo de eventos de acuerdo al binomio fenotipo-genotipo y consecuentemente poder dirigir la indicación del tipo de tratamiento.Otro uso quizás mas controvertido es el de usar los test genéticos como pruebas predictivas, en este último apartado se deben distinguir la identificación de pacientes en fases precoces de la enfermedad, es decir en el periodo silente o asintomático de la enfermedad y otra es la capacidad de identificación de aquellas personas cuyo riesgo es más elevado. Se usan también los test genéticos para el diagnostico prenatal y preimplantacional.

Teniendo en cuenta que al menos una parte de la carga de las enfermedades cardiovasculares puede estar condicionada por una compleja interacción entre genética y factores o condiciones relacionados con los hábitos y el ambiente y que sobre estos últimos se ha actuado con resultado mas bien escaso, debido a variables diversas, se prevé que puede ser útil y posible un abordaje más certero e individualizado con el desarrollo y la aplicación del análisis genético, en determinadas condiciones.

Estudios preliminares están indicando las posibilidades de esta nueva orientación y el enorme potencial que supone la participación en la clínica de los estudios genéticos; como ejemplo el de la identificación y por tanto intensificación de medidas preventivas o terapéuticas, en individuos con mutaciones que alteran desfavorablemente el riesgo de padecer la enfermedad, especialmente en la enfermedad coronaria.

De momento, sin embargo, el progreso obtenido que es clínicamente relevante en este campo de las enfermedades cardiovasculares está más desarrollado en las enfermedades monogénicas, ejemplo de estas son las denominadas, miocardiopatias y canalopatias, que junto con otras entidades reciben el nombre de cardiopatías familiares. Esta es la razón por la que en este texto la mayor parte del mismo esté dedicado principalmente, aunque de manera sucinta, a algunos de los principales aspectos de estas entidades, sin renunciar a realizar algún comentario a la importancia que puede alcanzar la aplicación de aspectos de la genética para la individualización y segmentación en patologías más prevalentes como enfermedad coronaria e insuficiencia cardiaca.

La enfermedades monogénicas o de herencia mendeliana, miocardiopatias y canalopatias, constituyen la primera causa de muerte cardiovascular en personas por debajo de los 50 años de edad y con la característica de ser en un alto porcentaje de pacientes esta la primera manifestación de la enfermedad. Las miocardiopatias fueron las primeras entidades nosológicas cardiacas en las que se reconoció la base molecular genética. Esta caracterización ofrece la posibilidad de seguir una estrategia de identificación precoz, estratificación de riesgo y tratamiento individualizado. El añadido es que, además, proporcionan nuevas rutas para la investigación de la muerte súbita e insuficiencia cardiaca en general debido a que estas entidades se comportan como una “caricatura” de las patologías más comunes, lo que permite elaborar nuevas hipótesis y desarrollar aproximaciones diagnosticas y terapéuticas de entidades como la hipertrofia secundaria a hipertensión arterial o de la disfunción sistólica e insuficiencia cardiaca secundaria a otras etiopatogénias.

Es el camino hacia un futuro inmediato en el que todas las actuaciones irán dirigidas a la elección personalizada o a la segmentación de las diferentes entidades nosológicas con el fin de lograr un tratamiento más efectivo gracias a estar indicado con mayor precisión. De ello se deriva, consecuentemente, la ventaja de añadir un enorme valor a la utilización de los recursos sanitarios.

MIOCARDIOPATÍAS Y GENÉTICA

Las miocardiopatias son un grupo importante de enfermedades del músculo cardiaco que a través de disfunción muscular y alteraciones eléctricas conllevan una elevada morbilidad y mortalidad, con el dramatismo añadido de que esta mortalidad se produce en personas jóvenes. En este grupo la clasificación clásica incluye la miocardiopatía hipertrofica (MH), la miocardiopatía dilatada (MD) y la displasia arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD).

La miocardiopatia hipertrófica es una entidad caracterizada por marcada hipertrofia ventricular en ausencia de causa conocida, como hipertensión arterial o estenosis aórtica. Es un entidad de base genética, con una prevalencia poblacional de 0.2% para la expresión fenotípica de la enfermedad. Cientos, más de 700, de mutaciones causales han sido identificadas en diversas proteínas sarcoméricas. La mayoría de los casos están localizados en 3 genes: 15-25% en mutaciones en la cadena pesada de la betamiosina, 25-30% en la proteína C y 10-15% en troponinas T, pero hay al menos otra docena de genes implicados que explican una proporción relevante de casos de la enfermedad. Es además conocido que el 60 a 80% es familiar y solo un 20% a 40% es mutación de novo. Se ha avanzado en el análisis de los mecanismos patológicos por los que estas alteraciones conducen al trastorno miocárdico, aún es muy pobre su conocimiento. La presentación clínica es muy variada e incluye insuficiencia cardiaca, arritmias auriculares y ventriculares.

Existen problemas relacionados con la identificación precoz de estas entidades o la discriminación del padecimiento en personas con fenotipo no bien definido como por ejemplo las situaciones de diagnostico diferencial con manifestaciones de hipertrofia miocardica debido a una respuesta fisiológica al ejercicio. Situaciones que es de gran importancia deslindar debido a la consecuencia devastadora que es la muerte súbita que puede suceder en pacientes asintomáticos y jóvenes que padecen una MH y que pueden ser desencadenados por el ejercicio.

El interés de la identificación precoz de personas portadoras de la enfermedad, así como la de refinar la estratificación del riesgo en aquellos pacientes de miocardiopatia hipertrófica en que la arritmia pueda ser letal, se debe a que existen, además de las medidas preventivas, dentro del arsenal terapéutico tratamientos eficaces, como el tratamiento con desfibriladores implantados, que pueden salvar vidas. Existen suficientes y alentadores indicios, algunos ya utilizables en la clínica, de que el buen uso de los datos genéticos, como son la presencia y tipo de mutación, unidos a determinadas características del fenotipo (que ayudan a identificar a pacientes de elevado riesgo y a seleccionar la terapéutica de manera más idónea) son útiles para adelantar y valorar de manera más precisa la indicación de medidas preventivas, de manera especial las de muerte súbita

Queda camino por recorrer en la investigación de esta entidad, pero es necesario y posible implementar estrategias de estratificación del riesgo por el conocimiento de la historia natural y con la utilización de aspectos comunes de genotipo y fenotipo en estudios longitudinales que permitan identificar las personas de mayor riesgo y que sea necesario proteger con medidas como la implantación de desfibriladores u otras medidas terapéuticas. Para obtener esta información se requiere la inclusión de un número importante de pacientes en cada grupo que asegure el tratamiento estadístico de las observaciones. Esto será posible a través de la creación de bases de datos, se trata de uno de los retos para abordar este problema. Ha de tenerse en cuenta que además el fenotipo de MH puede ser imitado por la presentación de trastornos metabólicos severos y que frecuentemente, son heredados de manera autosómica recesiva o con herencia ligada al cromosoma X, como la enfermedad de Fabry y que su identificación permite un tratamiento especifico. La miocadiopatía dilatada (MD) es una entidad con dilatación ventricular y disfunción sistólica.Y así como la MH es una alteración de base principalmente genética, en la MD el fenotipo puede ser causado por isquemia, hipertensión, embarazo, alcohol, enfermedad autoinmune y, por supuesto, por herencia genética. Se intenta purificar el sustrato genético, pero con la historia familiar es difícil distinguir entre genética y variantes adquiridas, de ahí la importancia de la genética. Se ha confirmado que hasta un 50% de MD idiopáticas tienen base hereditaria, y un grupo pequeño es autosómica recesivo, ligado a cromosoma X y de herencia mitocondrial.

Otras miocardiopatías están en los inicios de su nosología. La displasia arritmogénica de ventrículo derecho (DAVD) es un trastorno del músculo cardiaco que se caracteriza por un progresivo reemplazamiento de fibrosis y grasa del ventrículo derecho y en grado menor y variable del ventrículo izquierdo. Se caracteriza por dilatación ventricular, arritmia, y muerte súbita.Y ahora es reconocida su base genética, que ayuda a identificar la enfermedad a veces dentro de un fenotipo muy variable y permite implementar recomendaciones de hábitos especialmente de ejercicio o la implantación de dispositivos antiarrítmicos, desfibriladores.

Una de las estrategias más importantes para conocer la relación fenotipo/genotipo es la de los estudios familiares. Cuando se identifica una nueva mutación en una determinada familia, todo parece confuso. Se ha afirmado que en el caso de las miocardiopatías familiares todas las mutaciones son privadas, queriendo indicar que no hay manera de establecer correlaciones claras entre la presencia de una mutación en una familia y el fenotipo observado en otra familia portadora de la misma mutación. Sin embargo esto no es más que el resultado de un numero insuficiente de datos. Es decir , conforme aumenta la información sobre la historia natural de la enfermedad en los portadores de una mutación, y conforme aumenta el número de familias estudiadas, en muchos casos se perfila un patrón común de comportamiento fenotípico para cada mutación y, además en algunos casos, debido al solapamiento entre fenotipos también resulta posible establecer la presencia de factores modificadores, bien genéticos, bien ambientales.

Estas aportaciones enfrentan a los clínicos con la necesidad y la oportunidad de tener que valorar la genética como nueva herramienta que permita adelantar y adecuar el tratamiento en pacientes con trastornos hereditarios, si los identifica precoz y estratifica adecuadamente. El objetivo de la caracterización molecular será resolver la relación genotipo-fenotipo en orden a refinar y precisar el diagnostico individualizado y guiar adecuadamente el tratamiento y poder así prevenir o disminuir la incidencia de muerte súbita. En definitiva, a pesar o debido a ese solapamiento en la expresión clínica, la caracterización molecular ofrece la oportunidad de una caracterización más precisa y ha sido descrito en diferentes estudios de relación genotipo-fenotipo y en los estudios de seguimiento. Es necesario tener bases de datos lo suficientemente potentes que permitan dar una lectura a la mutación encontrada El estudio que comprendiese el genotipo de una población de miocardiopatías lo suficientemente amplia el estudio del fenotipo y el seguimiento de la misma evitaría muchos de los sesgos que hoy se atribuyen a las estudios publicados. Sin embargo, la magnitud de esta empresa es un autentico reto.

El reconocimiento de que miembros con determinados pedigríes tienen incremento de riesgo de MS ha conducido al reconocimiento de determinadas mutaciones en estas enfermedades que están asociadas con diferentes pronósticos y esto es útil porque proporcionan al medico la posibilidad de hacer un tratamiento mas personalizado.

Síndrome de QT

El síndrome de QT largo es una anomalía estructural de los canales de potasio y sodio del corazón. Los síntomas son la presencia de arritmias ventriculares polimorfas con la aparición de síncopes, y muerte súbita. El electrocardiograma muestra una prolongación del intervalo QT. El síndrome QT largo tiene una prevalencia de uno cada 5.000 personas siendo una de las principales causa de muerte súbita en jóvenes. Se trata de una enfermedad genética compleja, habiéndose identificado diferentes genes que dan lugar a diferentes tipos de enfermedad.El tipo LQT1 esta presente en más 50 % de los casos estudiados y se atribuye al gen KVLQT1, que origina anomalías en el canal de potasio. El tipo LQT2 se debe a mutaciones del gen HERG, que codifica para otro canal de potasio; el tipo LQT3 en el gen SCN5A, produciendo un funcionamiento anómalo del canal del sodio.Alrededor de 1/3 de los pacientes permanecen asintomáticos. Se han descrito también como causa de síndrome de QT largo mutaciones en al menos otros 6 genes relacionados con proteínas constituyentes de los canales que controlan la despolarización y repolarización miocárdica.

El síndrome de QT corto descrito en el 2000 como síndrome de fibrilación auricular familiar, el síndrome de Brugada y la taquicardia ventricular catecolaminérgica polimórfica tienen base genética en formas autosómica dominante y recesivas. Individuos con síntomas, síncopes, con o sin historia familiar, con o sin alteraciones electrocardiograficas pueden beneficiarse del estudio genético.

Enfermedades multifactoriales

La mayoría de las enfermedades cardiovasculares, incluyendo las manifestaciones de la arteriosclerosis como la cardiopatía coronaria crónica y los síndromes coronarios agudos, infarto agudo de miocardio, son expresión de procesos multifactoriales que incluyen disfunción endotelial, reactividad vascular y fenómenos inflamatorios.Todo ello resultado de la interacción de los genes con los hábitos individuales y el medio.

Es importante tener en consideración que la mayoría de las personas con enfermedad coronaria no tienen conocimiento de su padecimiento y por ello de su riesgo, a pesar de ser la enfermedad incluso severa y que en el 30 a 50% de los casos el primer indicador o síntoma de padecimiento es la presentación de un infarto de miocardio, con alta probabilidad de un desenlace fatal. Por ello, se intenta en el momento actual el buscar marcadores que identifiquen esta fase asintomática de la enfermedad. La aproximación a la identificación de pacientes con riesgo elevado hasta ahora utilizada, tropieza en que la mayoría de las personas entre 45 a 55 años de edad tiene al menos un factor de riesgo cardiovascular. Esta universalización impide una predicción adecuada y la mayoría de las personas caen en lo que se denomina riesgo intermedio según las tablas de Framingham o el Score y la mayoría de los ataques suceden en pacientes de riesgo intermedio y solo el 20% en los de alto riesgo.

Determinar el componente genético de la arteriosclerosis es difícil. Más de 1.400 genes han sido identificados.Algunos de los más interesantes resultados en la enfermedad multifactorial son los encontrados en las diferencias por sexo, edad, raza y etnia en la patobiología de la enfermedad cardiovascular e hipertensión arterial que condiciona la respuesta de los fármacos en el tratamiento de estas entidades.

Conforme aumenta el número de estudios tambien lo hace la cantidad de datos disponibles en la bibliografía acerca de variantes genéticas implicadas en una patología multifactorial como es la arterioesclerosis.

La oportunidad está en poder identificar situaciones que permitan iniciar medidas encaminadas a evitar la aparición del evento coronario. Por mencionar algunos ejemplos: varios meta análisis de estudios caso-control han encontrado asociaciones significativas entre variaciones genéticas y enfermedad cardiovascular. Así, el polimorfismo, SpIns/Del del gen APO B (apolipoproteína B) está asociado con un con incremento notable del riesgo de infarto de miocardio (IM) mientras que el genotipo Ins/Ins se asocia con un incremento significativo de LDL colesterol. Otros meta análisis muestran que la presencia de dos copias alelicas de variaciones en el intron4a del gen de la sintetasa del NO (óxido nítrico) tiene un moderado incremento de riesgo cardiovascular.

Estos y otros, como alelos de ApoE2, muestran una forma de identificar pacientes con mayor probabilidad de enfermedad coronaria, pero hasta el momento no nos es posible utilizar esta información en la practica clínica. El camino esta iniciándose y en un futuro los resultados de la genética podrán ser trasladados a la práctica clínica y ayudaran a la realización de una prevención mucho más eficaz y serán útiles para reducir la mortalidad cardiovascular.

La razón para esta falta de traslación de los resultados de los estudios genéticos a la practica clínica esta en la dificultad para vincular la gran cantidad de información disponible acerca de variantes genéticas y polimorfismos que proporcionan los diferentes estudios realizados con los eventos clínicos del paciente concreto al que se enfrenta el médico en la práctica diaria. Se hace necesario un cambio de estrategia que permita convertir en conocimiento útil para la toma de decisiones clínicas toda la información genética disponible y que continua generandose. Como veremos en el siguiente apartado ya existen iniciativas que apuntan en esta dirección.

Integrando la genética en la práctica clínica

A la hora de comentar este aspecto podemos encontrarnos ante dos tipos de posiciones u opiniones. Una derivada de aquellos que opinan que esto es abrir la caja de Pandora y en el otro extremo estaría los que lo consideran una Panacea. Este último grupo se puede aventurar que es muy minoritario o inexistente en el campo de la medicina cardiovascular. De momento estamos en disposición de afirmar que el test genético es de enorme ayuda al diagnóstico y al tratamiento de determinadas patologías cardiovasculares. Comencemos por intentar situar el test genético en su contexto y conseguiremos amortiguar o eliminar los inconvenientes de quienes ante la posibilidad de realizar un test genético pueden estar pensado en la caja de Pandora.

Un test genético debe ser realizado e interpretado con la cautela de otras pruebas realizadas en clínica, es decir, valorar la sensibilidad, especificidad, el coste y disponibilidad, y realizar la interpretación.

1.- el efecto de una mutación puede estar condicionado por otros genes o aspectos ambientales. 2.- diferentes cambios en un gen pueden dar diferentes resultados. 3.- diferencias alélicas pueden causar enfermedad solo en una determinada fracción de casos. 4.- otros genes o condiciones del individuo como la edad ó el genero puede afectar la penetrancia y por ello dos individuos con la misma mutación tener presentaciones clínicas diferentes. 5.- una persona con una mutación causal pude aparecer no afectada.

Por ello el clínico que solicita un test genético necesita información y conocimiento. Vayamos por partes El médico al decidir la solicitud de un test genético debe prever que necesita la respuesta en dos escalones, es decir, dos tipos de respuestas: el paciente si tiene la mutación que sospecha y, además, el significado de la mutación encontrada.

¿Cómo puede el clínico disponer de ese conocimiento cuando se encuentra ante un paciente con una enfermedad o sospecha de enfermedad del tipo de la miocardiopatía hipertrófica y pide un test genético? Si tenemos en cuenta la cantidad de mutaciones y la variabilidad de la expresión, para que el clínico pueda utilizar la mutación como conocimiento precisa conocer los datos clínicos relevantes asociados a esa mutación que están descritos en la literatura. Esto exige un trabajo de muy difícil realización y laborioso, lo que obliga a disponer de plataformas de bases de datos de gran fiabilidad que recojan la información elaborada por expertos y la trasformen en conocimiento para su aplicación práctica al caso al que se enfrenta.

Como se ha descrito, se necesita una aproximación diferente a la que habitualmente se hace entre el clínico y el laboratorio si se quiere maximizar los beneficios del test genético. Se trata de utilizar una nueva estrategia de la interacción entre el clínico y el laboratorio. ¿Cómo lograr esta interacción?

El clínico deberá usar toda la información clínica para crear un diagnostico diferencial lo más preciso y a partir de esta primera aproximación el clínico y laboratorio tienen la necesidad de trabajar juntos. La dificultad está en que la información está dispersa en la literatura médica y además en constante evolución. Los clínicos no disponen de esta información y los laboratorios no la proveen o sólo de manera muy limitada.

Por ello existen ya iniciativas que acompañan al resultado del diagnóstico del tipo de mutación, la información que existe acerca de la mutación identificada y proporcionan al clínico no sólo información para que pueda personalizar el diagnóstico y estratificar el riesgo a la luz del conocimiento aportado, sino también ayuda para tomar decisiones más adecuadas.

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