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Medicina Individualizada como posibilidad para el Sistema Nacional de Salud






Octavi Quintana
• Miembro del Consejo Asesor del Instituto Roche

Un problema habitual en medicina, que deja perplejos a los profesionales, es que pacientes con problemas similares responden de forma distinta al mismo tratamiento. También resulta frecuente que pacientes con problemas similares tenga finalmente el mismo pronóstico con y sin tratamiento, lo que no significa necesariamente que el tratamiento es ineficaz, sino que unos mejoran con tratamiento, y otros mejoran sin él. Esta situación es relativamente común en medicina y cirugía.

La hipótesis más razonable para explicar esta distinta respuesta, es que los pacientes no son iguales. Su diferencia puede atribuirse a que tengan la misma enfermedad en diferenteestadío, o que exista una diferencia individual, propia de cada paciente, que lo haga más o menos susceptible a un determinado tratamiento, o que implique un riesgo distinto. Esta diferente susceptibilidad del individuo puede ser debida a que tenga una variante genética que le confiera distinta susceptibilidad al tratamiento o distinto riesgo.

Es habitual que antes de tratar al paciente se le discrimine en función de su estadío para adaptar la agresividad del tratamiento en función de la gravedad de la enfermedad.

Los métodos diagnósticos para estadiar la gravedad de una enfermedad se han desarrollado considerablemente. El número de estadíos para cada enfermedad ha aumentado gracias al mayor poder discriminatorio de los métodos diagnósticos. Un buen ejemplo de ello es la utilización de cámaras gama portátiles de alta resolución en quirófano. La cámara permite detectar el ganglio centinela, de muy pequeño tamaño, en cáncer de mama,el melanoma en el intraoperatorio y de cáncer de próstata en laparoscopia. Pacientes que sin este método habrían sido considerados propios de un tratamiento más conservador, pueden pasar a ser candidatos a tratamiento más radical tras la detección de una extensión aunque sea ésta microscópica.

Cuando el método diagnóstico es genético se denomina, de forma exagerada, medicina individualizada. Es exagerada porque lo que se hace es, como en el caso anterior, atribuir, de forma mas precisa que con los métodos diagnósticos habituales, el paciente a un grupo de riesgo específico. Se la denomina individualizada porque se refiere a un riesgo propio del individuo, relativamente independiente del progreso de su enfermedad. Sin embargo, el término de medicina individualizada soslaya que la enfermedad no se da sino es en las personas, y que por lo tanto no existen enfermedades de forma abstracta. Es más, el diagnóstico genético se realiza, en muchos casos, en la propia biopsia. De ahí cabe decir que características del paciente que se desarrollan con la enfermedad son tan individuales o personales como las que tiene sin la enfermedad.

El término individual o personalizado obedece a que la genética va íntimamente ligada con la noción de identidad, mucho más que cualquier otro método diagnóstico. No obstante, incluso esta acepción es dudosa porque si hablamos de enfermedades genéticas, la identidad no se aplica a este concepto de genética, y el asignar a pacientes con enfermedad denominadas genéticas a subgrupos de riesgo mediante métodos diagnósticos convencionales (bioquímicos o de imagen), no corresponde a lo que se denomina medicina individualizada.

La conclusión es que la medicina individualizada o personalizada consiste en asignar a los pacientes a un grupo de riesgo específico o de tratamiento distinto si tienen una variante genética relevante para su enfermedad. Estrictamente no se trata de una asignación individual ya que no se trata a cada enfermo de forma distinta sino que, como otros métodos diagnósticos, la asignación se refiere a un grupo.

La secuenciación del genoma humano generó enormes expectativas en medicina. La genómica se perfiló como un potente instrumento para identificar y tratar a pacientes con una amplia variedad de enfermedades. La realidad mostró, sin embargo, que al igual que ha sucedido después con las células madre, su manejo es muy complejo y queda aún mucho por aprender. Los ensayos de terapia génica han tenido un resultado mucho peor de lo que se preveía en un primer momento.

En el caso de la medicina individualizada, la investigación se refiere al diagnostico genético que, sin duda, es el campo que mejores resultados ha dado en el campo de la genética.

La investigación tiene dos fases: La primera consiste en identificar en pacientes con la misma patología la variante genética que expresa un riesgo distinto. Esta parte de la investigación para la que se pueden utilizar además modelos animales, permite en el mejor de los casos, entender la fisiopatología de la enfermedad y por lo tanto, encontrar nuevas dianas terapéuticas. Una vez identificada la variante genética que confiere un riesgo específico, hay que probar que la asignación de los pacientes en función de este riesgo se corresponde a los resultados clínicos.

La Comisión Europea tiene un instrumento para financiar la investigación que se denomina Programa Marco.Actualmente esta en marcha su séptima edición. . La investigación en salud representa una parte muy importante en el Programa Marco. Dentro de las áreas temáticas, representa algo más del 20% del presupuesto de los proyectos de cooperación, que a su vez tiene asignado tres cuartas partes del presupuesto de todo el programa.

La Salud en el 7PM, con un presupuesto anual de casi 1000.M de Euros, tiene una parte muy significativa en genómica. En el 6 Programa Marco (2002-2006) todo proyecto de investigación tenía que tener un aspecto genético. La exclusión de este aspecto en un proyecto tenía que estar explícitamente justificada.

Los proyectos son siempre con participación de varios equipos distintos de diferentes países y por lo tanto, de un tamaño considerable.A diferencia de muchos programas de investigación nacionales, el Programa Marco publica los temas sobre los que se financian
propuestas, lo que permite llevar a cabo política científica, indicando en las convocatorias los temas prioritarios. Es, por tanto, evidente que la investigación genética es una prioridad en la política científica de la Comisión Europea. Esta investigación se refiere sobre todo a la investigación básica, puesto que todavía existe poca investigación clínica que pueda trasladar y utilizar los resultados obtenidos en la básica. Sin embargo la genómica no se aplica únicamente a los aspectos más fundamentales (genómica estructural, genética de poblaciones, genética funcional, biología de sistemas..) sino también en relación a grupos de enfermedades (cardiovascular, cáncer, neurociencias, metabólicas, infecciosas y de la pobreza, raras, músculo esqueléticas…).

Una de las primeras aplicaciones de esta investigación básica se encuentra en el campo de la farmacogenómica y la medicina individualizada. Es un ejemplo de lo que se propugna en el 7PM como lema de todo el programa de salud, la investigación traslacional.

TRANSBIG Y GENDEP

Para ilustrar esta investigación se presentan aquí dos ejemplos significativos de este esfuerzo por avanzar en medicina individualizada.

El primero de ellos es el proyecto TRANSBIG. Lo lleva a cabo un consorcio formado por investigadores de Bélgica, Holanda, Italia, Suiza Francia, Suecia, y Reino Unido. El objetivo era identificar pacientes de alto riesgo de recurrencia de cáncer de mama mediante su expresión genética. A las pacientes con cáncer de mama sin adenopatía se les realizó microarray de 25.000 genes y se encontraron 5000 que tenían una expresión diferenciada. De ellos se identificaron 70 capaces de predecir la recurrencia de la enfermedad en enfermas menores de 55 años sin adenopatía y cuyo tumor era menor de 5 cm. Una vez identificados esos 70 genes, se confirmó la capacidad para identificar a mujeres con bajo riesgo y se comprobó que el 96% que no tenían expresión para estos 70 genes, tenían una de probabilidad del 96% de supervivencia, frente al 50% de las de alto riesgo, que si tenían expresión para estos 70 genes. Además, el porcentaje de mujeres identificadas como de bajo riesgo fue mucho más alto que mediante otros métodos, lo que permite evitar quimioterapia a más pacientes que con otros métodos.

El paso siguiente (actualmente en marcha) consiste en hacer un ensayo clínico aleatorio llamado MINDACT (Microarray in Node negative Disease may Avoid Chemotherapy) que examina a 6000 pacientes con nódulo negativo. Se hacen dos grupos El primero,
control, en el que los médicos evalúan a las pacientes con criterios clínicos e histopatológicos standard y las tratan en función de estos criterios. En el grupo experimental, los investigadores analizan las biopsias con los setenta genes que predicen el riesgo, y se establece el tratamiento según la paciente pertenezca a un grupo de alto o bajo riesgo. El objetivo principal del ensayo clínico es determinar si hay diferencia en el resultado a cinco años en las que están en el grupo experimental respecto del control. Si los resultados son finalmente similares en ambos grupos, significará que entre un 20-25% de pacientes, habrán evitado la quimioterapia.

El segundo ejemplo es un proyecto denominado GENDEP. Lo está realizando un consorcio en el que participan equipos del Reino Unido, Irlanda, Bélgica, Alemania, Suecia, Italia, Dinamarca, Eslovenia, Polonia y Croacia. El proyecto tiene tres temas interrelacionados entre sí:

Un ensayo aleatorio de farmacogenómica para predecir la respuesta terapéutica a los antidepresivos y sus efectos adversos.
Estudios de investigación básica mediante modelos animales y experimentos in vitro.
Abordaje de los aspectos éticos, sociales y legales que se plantean con estos tratamientos. En la parte del estudio más relacionada con la medicina individualizada, se seleccionan 1000 pacientes con depresión a los que se les asigna uno de los dos antidepresivos más corrientes y con los dos mecanismos de acción más importantes. Se estudia la evolución clínica y la aparición de efectos secundarios durante seis meses. Una vez se dispone de esos datos se analiza como los pacientes responden al tratamiento y se cruza con su perfil genético. De este modo, se identifican marcadores genéticos asociados con una buena y una mala respuesta al tratamiento. Así, se crea un test diagnóstico que permite al médico predecir qué pacientes responderán mejor al tratamiento y qué tratamiento será mejor tolerado por cada individuo.

La investigación básica se hace sobre cultivos celulares y modelos murinos para ver como funcionan los antidepresivos a nivel celular.

Finalmente, el abordaje de los aspectos éticos de un tratamiento para la depresión que discrime genéticamente a los individuos, pretende identificar los más relevantes (cómo tratar los datos genéticos, acceso del paciente a la información, regulación del proceso…), y así poder elaborar protocolos de tratamiento.

El siguiente paso, como era el caso de TRANBIG, es realizar ensayos clínicos para validar el uso de los marcadores genéticos identificados en la primera fase.Una vez concluidos los ensayos clínicos, los médicos dispondrán de una poderosa herramienta para decidir que antidepresivo es más efectivo para cada paciente y con los mínimos efectos secundarios.

EVALUACIÓN ECONÓMICA DE LOS NUEVOS PROTOCOLOS DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

Tanto el estudio TRANSBIG y MINDACT como el GENDEP, prevén estudios de costes los nuevos protocolos de tratamiento que se derivan de ambos proyectos. A pesar de los abundantes esfuerzos de estandarización y modelización, los estudios de evaluación económica en intervenciones en salud son complejos dada la existencia de numerosos y variables factores a considerar y que no vienen cuantificados únicamente por su valor monetario (cuanto cuesta una quimioterapia), sino también por otro tipo de valores intangibles como podría ser evitar un tratamiento y la mejora o el empeoramiento relativo de la salud. Estos estudios deben considerar, además de la perspectiva del financiador la perspectiva social. Habitualmente diferentes tipos de diseño de evaluación económica (por ejemplo considerando beneficios, o efectividad o utilidad de las intervenciones) se consideran complementarios y su combinación ayuda a la toma de decisiones.

En el caso de TRANSBIG, por ejemplo; cuantifican los efectos secundarios (físicos y psíquicos) de la quimioterapia, o de los antidepresivos en el caso de GENDEP, la mejora de la depresión, por mencionar algunos costes y resultados.

Pero incluso en el caso de que una estandarización fuera posible y se resolvieran estas consideraciones metodológicas, las comparaciones resultarían en cualquier caso complicadas. No obstante y sin duda, estos estudios son imprescindibles al considerar añadir estos tratamientos en la cartera de servicios de cualquier sistema de prestación sanitaria, ya sea pública o privada.

CONCLUSIÓN

La denominada medicina individualizada permite discriminar a los pacientes en función de su mayor o menor riesgo en función de su carga genética, y con ello su sensibilidad al tratamiento y efectos secundarios, lo que evidentemente conduce a un mejor resultado clínico.

Sin embargo estamos únicamente empezando a entender como funciona la genética y queda todavía mucho por conocer por lo que necesitamos mucha mas investigación.

Los dos ejemplos presentados muestran que la utilización de estos métodos diagnósticos puede beneficiar mucho a los pacientes pero es importante que, a diferencia de lo que ha sucedido muchas veces en el pasado con otros métodos diagnósticos y de tratamiento, se puedan realizar estudios rigurosos de ensayo clínico y evaluación económica antes de su introducción de forma generalizada en los sistemas de prestación sanitaria.