Los biomarcadores y las variables de valoración subrogadas o indirectas (“surrogate endpoints”) tienen gran interés en oncología (ver www.oncobyg.com) y otras especialidades clínicas, pero su validación estadística presenta numerosas dificultades. Por este motivo, son pocos los biomarcadores y variables subrogadas que han sido adoptados en la clínica. La adopción de un biomarcador o variable es la culminación de un largo y complejo proceso que se inicia en la fase de identificación y caracterización molecular, y concluye con la cualificación o demostración de la validez analítica y clínico-estadística del marcador y de la prueba empleada para su detección. Esta excelente revisión se centra en los aspectos relacionados con la validación estadística de biomarcadores y variables subrogadas en oncología.

El proceso de validación estadística suele comenzar en la demostración inicial de la existencia de una correlación entre el marcador o la variable subrogada y el resultado clínico de interés. La subsiguiente validación estadística reviste una gran complejidad, incluso en el caso teóricamente más sencillo de los marcadores pronósticos como la firma genética MammaPrint, cuyos parámetros (especificidad, sensibilidad, valor predictivo positivo y valor predictivo) son discutidos en detalle por los autores, que señalan que la utilidad clínica de este test diagnóstico es variable dependiendo de los subgrupos de pacientes a quienes se aplique. A esto se añade que los primeros estudios de validación independiente y multicéntrica de esta firma genética no arrojaron resultados tan concluyentes como los de los estudios originales, por lo que su utilidad clínica deberá ser confirmada en ensayos clínicos actualmente en curso como el estudio MINDACT.

La validación de marcadores predictivos plantea dificultades aun mayores, tanto para la demostración inicial de la existencia de una correlación, como para la posterior validación estadística de la misma. Esta requiere realizar ensayos clínicos con pacientes que expresen niveles altos, bajos y, posiblemente, intermedios del marcador, o bien efectuar una selección previa en la que sólo se recluta para el ensayo a aquellos pacientes que expresan el marcador. Este segundo diseño requiere tamaños muestrales mucho menores, y sirve para confirmar si el marcador es capaz de identificar un subgrupo de pacientes que se beneficiará del tratamiento (o lo hará sin padecer niveles inaceptables de toxicidad), lo que ya de por sí tiene gran interés, pero no demuestra que el marcador sea realmente predictivo ya que no aporta información sobre la falta de beneficio en los pacientes que no expresan el marcador.

En vista de las dificultades que plantea la realización de estudios randomizados para validar marcadores predictivos, los autores señalan la alternativa, cada vez más utilizada, de la validación retrospectiva, si bien insisten en que la realización de dichos análisis debe estar planificada previamente, en un protocolo donde se detallen tanto las variables y métodos estadísticos que se emplearán, como las pautas que se seguirán (nivel de significación estadística, etc) a la hora de interpretar los resultados.

En cuanto a las variables subrogadas, los autores señalan que su principal inconveniente es que se validan con respecto a un tratamiento o conjunto de tratamientos específicos, y además las opciones de tratamiento cambian a lo largo del tiempo. Esto afecta por ejemplo a la supervivencia libre de progresión (SLP), cada vez más empleada como variable subrogada, indicadora de beneficio en la supervivencia global, en los ensayos clínicos en tumores sólidos. En los tumores hematológicos, en cambio, hace ya tiempo que la remisión hematológica completa se emplea como variable subrogada para la supervivencia global.

A juicio de los autores, todas estas dificultades indican que es necesario introducir mejoras en el proceso de validación estadística de marcadores. En su opinión, es necesario recurrir a enfoques más pragmáticos y flexibles, y aceptar que la adopción de marcadores en la práctica clínica no puede depender exclusivamente y en todos los casos de una validación estadística estricta y exhaustiva, sino que deberá basarse en la combinación de la evidencia disponible a distintos niveles: estadístico, biológico y clínico.

1. Evolution of biomarker qualification at the health authorities
   Nature Biotechnology (2010), 28: 441-443
   Goodsaid F y Papaluca M.
   
   
2. A roadmap for biomarker qualification
   Nature Biotechnology (2010), 28: 444-445
   Warnock DG y Peck CC
   
       
3. Voluntary exploratory data submissions to the US FDA and EMA: experience and impact
   Nature Rev Drug Discovery (2010), 9: 435-445
   Goodsaid F, Amur S y cols.