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Febrero de 2009
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Estimation of warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data |
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The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium
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N Engl J Med (2009), 360: 753-764
La warfarina es el anticoagulante oral más utilizado a nivel mundial, aunque su estrecho índice terapéutico dificulta la determinación de la dosis inicial más adecuada para cada paciente. Las consecuencias de una dosis demasiado alta o demasiado baja de warfarina son potencialmente fatales, y como mínimo exigen un seguimiento más estrecho de los pacientes en las primeras semanas de administración, con el fin de monitorizar su actividad (mediante medición del INR) y detectar posibles reacciones adversas. Por este motivo, existe un interés en desarrollar estrategias más eficaces para predecir la dosis adecuada de este fármaco.
Entre los factores que contribuyen a esta variabilidad se cuentan, además de los clínicos y demográficos, tres variantes alélicas de los genes CYP2C9 (proteina del citocromo P450) y VKORC1 (subunidad 1 del complejo epóxido reductasa de la vitamina K) que por sí solas explican entre el 35 y el 50 por ciento de las diferencias interindividuales. En 2007 la FDA norteamericana modificó la ficha técnica del producto para incorporar esta información de carácter genético. Sin embargo, como sucede en la mayoría de los casos, los datos farmacogenéticos se han añadido únicamente a título informativo, sin aportar ninguna directriz o estrategia para integrar la información genética en el manejo clínico de cada paciente. En el presente artículo, los investigadores del International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC) presentan un estudio retrospectivo que ofrece una interesante aproximación al problema, a la espera de resultados más concluyentes de los ensayos clínicos prospectivos que ya están en marcha o en fase de planificación.
Partiendo de los datos clínicos y genéticos (alelos de CYP2C9 y VKORC1) de un total de 4043 pacientes, los autores desarrollan un algoritmo de predicción de dosis óptima inicial de warfarina, que a continuación proceden a validar en una cohorte de 1009 pacientes. Comparando las dosis establecidas mediante este algoritmo, que incorpora datos genéticos, con las obtenidas mediante un modelo que sólo tiene en cuenta datos clínicos, y otro que supone una dosis inicial fija de 5 mg/dia, los autores encuentran que el algoritmo farmacogenético es más preciso. En concreto, el algoritmo farmacogenético permitió obtener predicciones más ajustadas de la dosis óptima en aquellos pacientes que necesitaban dosis bajas (<21 mg/semana, el 33.9% de los estudiados) o altas (>49 mg/semana, el 12.4% del total) de warfarina, por lo que el modelo resultó superior al de dosis inicial fija y al basado únicamente en datos clínicos en cerca de la mitad de los pacientes analizados (46%). En los pacientes que requerían dosis intermedias, los tres modelos arrojaron resultados similares.
Aunque con limitaciones del modelo, que los propios autores señalan (p. ej. por falta de datos homogéneos en la cohorte, no se incorporaron al algoritmo otros factores potencialmente importantes, como la ingesta de vitamina K, tabaquismo, consumo de alcohol, y otros factores genéticos y ambientales), este trabajo constituye una importante demostración preliminar, que deberá confirmarse en ensayos prospectivos y otros, de la utilidad clínica de la integración de la farmacogenética en la individualización de la terapia con warfarina.
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