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Servicio bibliográfico
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Journal Scan
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Febrero de 2009
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Prostate cancer genomics: towards a new understanding |
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Witte JS
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Nature Reviews Genetics (2009), 10: 77-82
Esta revisión recoge y discute los avances recientes en el estudio de las bases genéticas del cáncer de próstata, uno de los más prevalentes y heredables en hombres. Los análisis de ligamiento con genes candidatos habían arrojado resultados no demasiado concluyentes y poco reproducibles, pero los estudios de asociación a escala genómica han cambiado de forma notable el paisaje genético de esta patología, identificando más de una docena de variantes genéticas asociadas.
Los resultados obtenidos en cáncer de próstata son extensibles a los obtenidos en estudios de asociación en otros tipos de cáncer y enfermedades complejas, tal y como analiza el trabajo de Donnelly que también reseñamos en esta edición del Journal Scan. En general, puede decirse que todas las variantes identificadas contribuyen de forma modesta al aumento de riesgo de padecer la enfermedad (todas juntas no explican más del 15% del riesgo familiar), y algunas de ellas parecen tener efectos pleiotrópicos, pues no sólo se asocian a otros tipos de cáncer sino también a patologías como la diabetes tipo 2 (es el caso del SNP en el gen HNF1B, en la región 17q12). Debido a esto, el valor de estos SNPs como marcadores diagnósticos para el cribado poblacional es muy limitado, y su uso no sería coste-efectivo, más aún teniendo en cuenta que la mayoría de los hombres sólo serán portadores de unas pocas de estas variantes.
Tres de los polimorfismos asociados a la enfermedad se localizan en el mismo segmento cromosómico (8q24), región particularmente interesante por el hecho de acumular otros SNPs asociados a distintos tipos de cáncer, a pesar de no contener ningún gen conocido. El oncogen MYC se encuentra en las proximidades, pero varios estudios indican que los polimorfismos asociados al cáncer de próstata no alteran la expresión de MYC, por lo que el mecanismo molecular subyacente no está claro. También resulta de interés uno de los dos SNPs identificados en el cromosoma 10, en el promotor del gen MSMB ( beta -microseminoproteina), que codifica la proteina PSP94, sintetizada por las células epiteliales de la próstata, donde es una de las más abundantes, y con actividad inductora de la apoptosis e inhibidora de la vascularización tumoral. El SNP identificado en la región promotora de este gen reprime su expresión hasta un 70%, lo que estaría en concordancia con estudios previos que indican que los niveles bajos de expresión de MSMB estimulan el crecimiento y la progresión tumoral.
Además de mutaciones germinales, también se han descrito en los últimos años mutaciones somáticas asociadas al cáncer de próstata, entre las que destacan las fusiones génicas, siendo las más comunes las de los genes TMPRSS2 y ERG en el cromosoma 21, así como otras, menos frecuentes en tumores de próstata, entre TMPRSS2 y diferentes miembros de la familia ETS de factores de transcripción a la que pertenece ERG. La frecuencia de fusiones TMPRSS2-ERG es escasa o nula en próstata sana o hiperplásica, pero muy abundante (hasta el 50%) en muestras de cáncer de próstata localizado y metastásico, y existen evidencias de que ciertos subtipos de fusión serían más prevalentes en los tumores metastásicos. Esto permite imaginar una posible aplicación de esta fusión como marcador pronóstico de la enfermedad.También hay datos de que la fusión TMPRSS2-ERG produce activación del oncogén MYC, que se encuentra en las cercanías de los dos SNPs de 8q24 referidos anteriormente.
Por último, cabe señalar también que mediante microarrays de expresión se han descrito algunas firmas genéticas con un posible valor pronóstico, y trabajos como el recién publicado por Sreekumat y cols. (ver abajo) permiten vislumbrar aplicaciones muy prometedoras de la metabolómica en la búsqueda de marcadores moleculares de progresión del cáncer de próstata.
Otros artículos recientes
Metabolomic profiles delineate potential role for sarcosine in prostate cancer progression
Sreekumar A, Poisson LM, Rajendiran TM y cols.
Nature (2009), 457: 910-914
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