El autor de este comentario ha liderado, desde su posición de director del Wellcome Trust Centre for Human Genetics, algunos de los más importantes estudios de asociación genómica en enfermedades complejas de los últimos años. El balance de todos los estudios publicados es de más de 300 asociaciones identificadas y confirmadas en unas 70 enfermedades complejas (www.genome.gov/gwastudies). A modo de ejemplo, hace dos años sólo se conocían 2 loci asociados a la diabetes tipo 2, mientras que hoy la cifra es de unos 20, y este mismo efecto multiplicador se ha producido en todas las patologías estudiadas mediante este abordaje.

El diseño de los estudios acometidos hasta la fecha se adecua mejor a la detección de variantes genéticas frecuentes, y de hecho, sólo unas pocas de las 300 variantes identificadas son raras en las poblaciones estudiadas. Asimismo, la mayoría de las variantes tienen un efecto relativamente modesto (10-30%) en el aumento de susceptibilidad a sus respectivas enfermedades asociadas, y los mecanismos funcionales subyacentes se desconocen en la mayor parte de los casos. De hecho, una gran parte de los polimorfismos identificados no parecen ser la causa directa del fenotipo observado, sino que se heredan conjuntamente con el gen responsable del mismo, situado en las proximidades, en virtud del fenómeno conocido como “desequilibrio de ligamiento”.

Con estos estudios finalizados, y otros muchos en curso o en preparación (por ejemplo, el Wellcome Trust se propone genotipar muestras de 120.000 individuos para estudiar su asociación con 27 fenotipos distintos), disponemos ya de evidencia suficiente para extraer conclusiones generales tanto en el plano metodológico como en el de los descubrimientos que cabe esperar de futuros estudios, y sus posibles aplicaciones en la clínica.

A juicio de Donnelly, el control de calidad es esencial para impedir los artefactos y las falsas asociaciones, sobre todo ahora que parece más recomendable aprovechar las economías de escala del genotipado en la fase de replicación (confirmación), para analizar no sólo las 10-20 asociaciones más claras identificadas en la primera etapa del estudio, sino miles de ellas, menos evidentes, en un mismo experimento. Esto, junto con un mapeado más fino (utilizando más SNPs que en el análisis inicial) de las regiones asociadas, puede permitir la identificación de la verdadera variante causal del fenotipo, y maximizar el rendimiento de los estudios de asociación. En cualquier caso, el catálogo que empieza a generar el Proyecto 1000 Genomas (www.1000genomes.org) ofrecerá una idea cada vez más clara del espectro de variación presente a lo largo de todo el genoma, y podrá ser de utilidad a la hora de esclarecer asociaciones.

Dado que ni el genotipado ni el mapeo fino permitirán en muchos casos distinguir entre el SNP causal de un fenotipo y otros SNPs estrechamente ligados a él, los estudios funcionales serán una necesidad ineludible, aunque difícil de llevar a cabo, debido al ya comentado discreto efecto de las variantes genéticas de interés, a los efectos pleiotrópicos de muchas de ellas, y a las posibles interacciones de unas con otras y con factores ambientales.

En lo que respecta a la utilización como marcadores de riesgo (de padecer una enfermedad)de los polimorfismos descubiertos, queda mucho camino por recorrer. No sólo por el aspecto ya comentado de las variantes raras y/o causales todavía por identificar, sino porque la transposición del riesgo poblacional estimado a un individuo concreto plantea numerosos problemas, y esto sin tener en cuenta los factores ambientales. Por otra parte, es discutible el interés para un individuo de conocer que es portador de una o más variantes genéticas que incrementan muy poco su riesgo de padecer una determinada enfermedad; sobre todo cuando en muchos de estos casos todavía no es posible adoptar medidas o estrategias de prevención eficaces.

Con todo y con eso, el autor juzga de modo bastante favorable la reciente aparición en el mercado de los tests de “genómica personal”, aunque insiste en la importancia crucial de que los servicios se ofrezcan al “consumidor” de modo responsable, con fiabilidad y basados en datos científicos sólidos que respalden la validez de los tests y su interpretación (cuestión también discutida con mayor amplitud en este artículo de Melzer y cols). Siguiendo el razonamiento de Donnelly, tarde o temprano todos estaremos interesados en conocer nuestro sustrato genético y el riesgo que éste nos confiere: si tomamos 50 enfermedades y estudiamos las variantes asociadas con cada una en la población, casi todos nosotros estaremos entre el 5% de personas con mayor riesgo de padecer al menos una de esas enfermedades, y la mitad de nosotros en el 1% de individuos con riesgo muy alto para una de ellas. En última instancia, los datos genéticos están llamados a adquirir una relevancia cada vez mayor, tanto entre los investigadores y clínicos que han de manejarlos, como entre el gran público, que cada semana recibe nueva información al respecto a través de los medios de comunicación y de múltiples fuentes en Internet.