Como se ha venido comentando en esta sección, una de las limitaciones de los estudios de asociación a escala genómica en enfermedades complejas radica en que en la mayor parte de los casos son necesarios estudios funcionales adicionales para determinar tanto el polimorfismo realmente responsable de la mayor susceptibilidad a dicha enfermedad como el mecanismo concreto por el que esto ocurre.

Ello se debe a que este tipo de estudios se basa en la utilización de los llamados tag SNPs o polimorfismos representativos de la región del genoma que los contiene. Así, el descubrimiento de una asociación con alta significación estadística entre un tag SNP y una patología, puede estar indicando una asociación con cualquier otro SNP o variante de la secuencia contenido dentro de dicha región, pero no necesariamente con el tag SNP en sí. De hecho, muchas de las asociaciones descubiertas en los últimos 3 años corresponden a SNPs que se encuentran en regiones intergénicas, incluso situadas a gran distancia de cualquier gen conocido.

Estos dos trabajos, publicados en el número de agosto de Nature Genetics, ilustran bien la clase de estudios adicionales que en muchos casos será necesario realizar para conocer el significado funcional de las variantes genéticas identificadas en los estudios de asociación. También constituyen un excelente ejemplo de la diversidad de abordajes disponibles para estudiar la región cromosómica de interés (secuenciación dirigida, análisis de la transcripción génica, predicción de elementos funcionales mediante análisis bioinformático, ensayos funcionales) y de su complementariedad.

La región cromosómica 8q24 aparece amplificada con frecuencia en distintos tipos de tumores sólidos, y contiene varios polimorfismos asociados con un mayor riesgo de padecer estas patologías. Estas variantes génicas, sin embargo, no afectan a la secuencia de ningún gen conocido, y de hecho se localizan a unas 330 kilobases del gen más cercano, el oncogén MYC. En particular, una de estas variantes (el alelo G del SNP rs6983267) ha sido identificada en diversos estudios de asociación a escala genómica realizados recientemente como asociada a una mayor susceptibilidad a cáncer colorrectal.

Los trabajos aquí reseñados ofrecen una explicación del mecanismo subyacente. L os autores demuestran que la región que contiene el alelo G de este SNP aparece amplificada en muestras tumorales de pacientes con cáncer colorrectal (a diferencia de la región con el alelo T del mismo SNP), y que el polimorfismo afecta a un elemento activador (enhancer) de la transcripción génica. En concreto, se trata de un sitio de unión para el factor de transcripción TCF4 (también llamado TCF7L2), perteneciente a una familia de factores que interacciona con b -catenina activando distintas dianas del gen Wnt, y cuya función encuentra activada de manera constitutiva en la mayoría de casos de cáncer colorrectal. Asimismo, estos estudios muestran que el alelo G de este SNP se une con mayor afinidad a TCF4, y posee mayor capacidad de activación de la transcripción que el alelo T de dicho SNP.