En anteriores ediciones del Journal Scan nos hemos referido a diversos hallazgos recientes que comienzan a delimitar diferentes subpoblaciones de pacientes con artritis reumatoide, definidas por combinaciones específicas de marcadores genéticos y moleculares, y que se distinguen tanto en el curso evolutivo de la enfermedad como en la respuesta a los distintos tratamientos.

El presente trabajo profundiza en esta idea, y abre nuevas posibilidades para la individualización de la terapia de esta enfermedad con uno de los fármacos biológicos empleados en la actualidad (rituximab). Con objeto de identificar marcadores de respuesta a este fármaco, se seleccionaron 9 pacientes con artritis reumatoide (mujeres, tras fallo a terapia anti-TNF) quienes, tras 24 semanas de tratamiento con rituximab fueron clasificadas como respondedoras (4 pacientes) o no respondedoras (5). En el momento de iniciar tratamiento, se extrajeron muestras de sangre, que se procesaron y fraccionaron para el análisis de sus perfiles genéticos de expresión, en tres grupos: 1) sangre sin fraccionar; 2) linfocitos B CD20⁺ (que expresan en su membrana el antígeno CD20, diana de rituximab); y 3) linfocitos T CD4⁺.

El análisis mediante microarrays de los genes expresados de forma diferencial en las respondedoras y las no respondedoras identificó 90 genes cuya expresión estaba aumentada o reducida con alta significación estadística, entre los que destacaron: ARG1 en sangre sin fraccionar, TLR4 en linfocitos T CD4⁺, y el gen ARID3A en linfocitos B.

Al margen de estos 3 genes, el gen TRAF1 fue retenido para posterior análisis pues, si bien la diferencia de expresión entre respondedoras y no respondedoras no alcanzó el umbral de significación estadística (p<0.05), dicho locus había sido identificado como de susceptibilidad a artritis reumatoide en estudios de asociación previos. Al intentar confirmar la expresión diferencial de estos 4 genes mediante PCR en tiempo real (RT-PCR), el gen ARID3A fue descartado. Ambas técnicas (microarrays y RT-PCR) mostraron que los niveles de expresión de 2 de los 3 genes presentaban una relación inversa en los dos grupos de pacientes . Así, mientras que en las pacientes r espondedoras TRAF1 se expresaba a niveles más elevados que ARG1, en las no respondedoras ARG1 se expresaba más que TRAF1.

Además de sugerir una combinación de marcadores que podría predecir la respuesta a rituximab (lo que habrá de confirmarse en estudios adicionales con mayor tamaño muestral), la identificación de ARG1 en este contexto proporciona un interesante vínculo funcional. ARG1 es un importante modulador de la respuesta inflamatoria, ya que reduce los niveles extracelulares de arginina, sustrato a partir del cual se produce el óxido nítrico (NO), que es un estimulador de la inflamación. Curiosamente, además, la síntesis de NO a partir de arginina produce citrulina, el antígeno reconocido por los anticuerpos anti-CCP (péptido cíclico citrulinado), y uno de los marcadores moleculares mejor estudiados en artritis reumatoide (ver, por ejemplo, un comentario reciente en esta sección).