La gran capacidad proliferativa de las células cancerígenas puede ser su perdición

Una investigación del Instituto Stowers  for Medical Research en Kansas, Estados Unidos, proporciona evidencia que sugiere que las células cancerosas podrían desprender parte de sus genomas con el fin de proliferar más fácilmente. El estudio, realizado en células humanas y de ratón, muestra que los genomas del cáncer pierden copias de secuencias repetidas conocidas como ADN ribosómico.  Esta pérdida de material genético puede permitir que estas células se repliquen más rápido,  pero también parece hacer que sean menos capaces de soportar el daño del ADN.

Los hallazgos, publicados el 22 de junio de 2017, en PLoS Genetics, sugieren que el número de copias de ADN ribosómico podría usarse para predecir qué cánceres serán sensibles a quimioterápicos dañinos para el ADN.

"Las drogas que dañan el ADN se usan a menudo para tratar el cáncer, pero no está claro por qué matarían selectivamente las células cancerosas", dice Jennifer L. Gerton, Ph.D., investigadora del Instituto Stowers que dirigió el estudio. "Nuestros resultados sugieren que la descarga de copias de ADN ribosomal podría crear inestabilidad en el genoma que hace que las células sean particularmente susceptibles a fármacos quimioterápicos que actúan sobre el ADN".

El ADN ribosómico juega un papel crítico tanto en las células sanas como en las células cancerosas. Codifica componentes estructurales de los ribosomas,  responsables de producir las proteínas que llevan a cabo muchas funciones de la célula. A pesar de su importancia, estas secuencias repetitivas a menudo se saltan y no se analizan en los estudios del genoma.

Los pocos estudios que han incluido análisis de ADN ribosómico hasta el momento han demostrado que el número de copias de las secuencias repetitivas se expanden y se contraen todo el tiempo. «Cabe la posibilidad de que las células cancerígenas, dada su alta capacidad proliferativa, requieran un número de ribosomas más grande que el usual, por lo que promoverían la expansión del número de copias de este ADN. Pero en nuestro trabajo hemos observado exactamente lo contrario». explica Gerton.

El equipo recogió datos de ocho proyectos de genoma del cáncer humano. El primer autor Baoshan Xu, un ex-investigador postdoctoral asociado en el Laboratorio Gerton, trabajó con Hua Li, Ph.D., para usar métodos computacionales para contar el número de copias de ADN ribosómico en células normales y de cáncer de 162 pacientes de los ocho proyectos. Para cinco de los proyectos, Xu y Li no vieron ningún cambio en el número de copias. Para tres, vio una pérdida de copias de ADN ribosómico en las células cancerosas en relación con las células normales.

Para confirmar sus resultados, los investigadores se dirigieron a John Perry, Ph.D., un investigador asociado de Stowers, y Linheng Li, Ph.D., un investigador de Stowers que había generado un modelo de ratón de leucemia. Esta vez, Xu utilizó una sofisticada técnica llamada PCR de gotas para contar las copias de ADN ribosómico en células normales y de cáncer de los ratones. Fue testigo del mismo fenómeno que había visto en las bases de datos sobre el genoma humano del cáncer. Las células de alguna manera lograron ser altamente proliferativas, hicieron más ARN ribosómico, y sintetizaron más proteínas, todas con menos copias de ADN ribosómico.

"El cáncer está ejerciendo el mismo tipo de presión sobre el genoma que pensamos que sería, pero está funcionando de una manera contraintuitiva", dijo Gerton. "Pensamos que la presión para proliferar conduciría a la expansión del número de copias, por lo que habría más ADN transcrito en el RNA. En lugar de eso, llevó a la contracción del número de copias. Especulamos que menos ADN para copiar promueve la proliferación. Estamos probando esta idea ahora."

Estudios previos sobre levaduras mostraron que reducir el número de copias de ADN ribosómico creó un genoma que era muy sensible al daño del ADN. Para ver si este mismo resultado se cumple en organismos superiores, el equipo de Gerton trató las células cancerosas de los ratones de Li con cuatro diferentes drogas dañinas para el ADN. Encontraron que las células cancerosas eran más sensibles al daño del ADN que las células normales. "Si lo que encontramos en ratones era cierto para el cáncer humano, podría ser muy útil en la clínica", dijo. Gerton cree que el ADN ribosómico se rompe regularmente y luego se somete a expansión o contracción, y actualmente está investigando los mecanismos que subyacen a esa inestabilidad.

 

Fuente: Stowers Institute for Medical Research

Investigación original: Xu B, Li H, Perry JM, Singh VP, Unruh J, Yu Z, et al. (2017). Ribosomal DNA copy number loss and sequence variation in cancer. PLoS Genet 13(6): e1006771. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006771