Investigadores del CIBERDEM descubren nuevos determinantes implicados en el desarrollo de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, siendo la alteración hepática más común. Se trata de una acumulación excesiva de triglicéridos en el hígado (esteatosis hepática) hasta llegar a la esteatohepatitis no alcohólica.

En el estudio publicado en la revista Molecular Metabolism, se ha demostrado que el receptor de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLR), que desempeña un importante papel en el desarrollo de la esteatosis hepática, está regulado por el receptor PPARβ/δ y por el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21).

El estudio se realizó en ratones de tipo salvaje y PPARβ/δ-nulo, hepatocitos de ratón primario, hepatocitos Huh-7 humanos y biopsias hepáticas de sujetos de control y pacientes con esteatosis hepática moderada y grave.

Los resultados mostraron niveles aumentados de VLDLR en hígado de ratones PPARβ/δ-nulos y en hepatocitos primarios de ratón destruidos con PPARβ/δ a través de mecanismos que implicaban el factor de iniciación de traducción eucariota regulado por la hemo quinasa 2α (eIF2α), factor de transcripción activador (ATF) y las vías del factor nuclear inducido por estrés oxidativo (derivadas del eritroide 2: Nrf2).

Además, al usar un anticuerpo neutralizante contra FGF21, ratones sin FGF21 y al tratar a los ratones con FGF21 recombinante, mostramos que FGF21 puede proteger contra la esteatosis hepática al atenuar la sobre-regulación de VLDLR inducida por el estrés del retículo endoplásmico.

Finalmente, en biopsias hepáticas de pacientes con esteatosis hepática moderada y severa, se observó un aumento en los niveles de VLDLR que estuvo acompañado por una reducción en la abundancia de ARNm de PPARβ/δ y actividad de unión al ADN en comparación con los sujetos de control.

En conclusión, estos hallazgos proporcionan nuevos mecanismos por los cuales PPARβ/δ y FGF21 regulan los niveles de VLDLR e influyen en el desarrollo de la esteatosis hepática.


Investigación original: Hepatic regulation of VLDL receptor by PPARβ/δ and FGF21 modulates non-alcoholic fatty liver disease. Zarei M, Barroso E, Palomer X, Dai J, Rada P, Quesada-López T, Escolà-Gil JC, Cedó L, Zali MR, Molaei M, Dabiri R, Vázquez S, Pujol E, Valverde ÁM, Villarroya F, Liu Y, Wahli W, Vázquez-Carrera M. Molecular Metabolism, December 2017. DOI:10.1016/j.molmet.2017.12.008