Asocian fallos de comunicación en las enzimas al cáncer, la dislipidemia y la osteoporosis

Investigadores del Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos de la Universidad de Zaragoza descubren como las enzimas GalNAc-Ts podrían iniciar una cadena de comunicación cuyo mal funcionamiento se asocia al cáncer, dislipidemia y osteoporosis.

Las N-acetilgalactosaminil transferasas (GalNAc-Ts), una familia de más de 20 enzimas, son fundamentales en el cuerpo humano para añadir grupos azucarados a otras proteínas. Inician una cadena de comunicación celular que, de no funcionar adecuadamente, se asocia con dichos trastornos.

La clave de la especificidad de estas enzimas radica en el 'linker' flexible que une sus dos dominios característicos. Éste, dependiendo de la isoforma, implica una diferente orientación de la lectina y explica las diferencias en la especificidad. El polipéptido GalNAc-Ts inicia la O-glicosilación de mucinas y consiste en un dominio catalítico y un dominio de lectina conectados por un 'linker flexible. Además de reconocer la secuencia polipeptídica, también exhiben preferencias únicas de glicosilación previa N- y/o C-terminal de largo alcance (GalNAc-O-Ser / Thr) moduladas por el dominio de lectina.

En este estudio, se revelan los orígenes de su exclusiva especificidad glicopeptídica de largo alcance N-terminal, que es lo opuesto a GalNAc-T2. La estructura de GalNAc-T4 unida a un monoglucopéptido muestra que el sitio de unión a GalNAc de su dominio de lectina gira en relación con la estructura homóloga GalNAc-T2, explicando sus diferentes preferencias de largo alcance.

Las simulaciones cinéticas y de dinámica molecular en varias construcciones enlazadoras flexibles GalNAc-T2 muestran preferencias de glicosilación previa remotas alteradas, confirmando que el 'linker' flexible dicta la rotación del dominio de lectina, modulando así las preferencias de largo alcance de GalNAc-Ts.

En conclusión, el 'linker' flexible desempeña un papel significativo en la dirección de la especificidad glicopeptídica de largo alcance de esta familia de transferasas alterando las orientaciones relativas de los dominios catalíticos y lectina.


Investigación original: The interdomain flexible linker of the polypeptide GalNAc transferases dictates their long-range glycosylation preferences. Matilde de las Rivas, et al. Nature Communications (2017); doi:10.1038/s41467-017-02006-0