Describir una mutación en CYP17A1 con implicaciones en la síntesis de esteroides sexuales

Una colaboración internacional en la que han participado investigadoras de la U712 CIBERER del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR), ha permitido describir una mutación localizada en el centro activo del citocromo CYP17A1 que podría tener implicaciones en la síntesis de esteroides sexuales en humanos.

El gen CYP17A1 regula la biosíntesis de esteroides sexuales en los seres humanos a través de dos actividades enzimáticas en el metabolismo de los esteroides, la 17α-hidroxilasa/17,20 liasa y es objetivo del medicamento abiraterona contra el cáncer de próstata.

El citocromo CYP17A1 es responsable de dos actividades enzimáticas. La primera, la actividad 17α-hidroxilasa, es esencial para la producción de 17OH-pregnenolona y 17OH-progesterona, que son precursoras del cortisol, y la segunda, la actividad 17,20-liasa, es necesaria para la generación de la dehidroepiandrosterona (DHEA), precursora de los esteroides sexuales, cruciales para el crecimiento y el desarrollo humano.

En el artículo publicado en la revista Pharmaceuticals, se identificó una nueva mutación sin sentido (V366M) en el centro catalítico de CYP17A1 que preferentemente afectada a la actividad 17,20 liasa junto con una pérdida de función de la mutación S441P en un paciente 46 XY con genitales externos femeninos. Los experimentos cinéticos con proteínas expresadas en bacterias revelaron que V366M es una enzima mutante que se puede unir y metabolizar la pregnenolona a 17OH-pregnenolona, pero la unión 17OH-pregnenolona y la conversión a la dehidroepiandrosterona (DHEA) se vio afectada, lo que explicaba el perfil de esteroides del paciente.

La abiraterona no pudo unirse e inhibir la actividad de la 17α-hidroxilasa del mutante CYP17A1-V366M. Las simulaciones de dinámica molecular mostraron que V366M crea una “válvula unidireccional” y sugiere un mecanismo para actividades duales de CYP17A1 humano donde, después de la conversión de pregnenolona a 17OH-pregnenolona, el producto sale del sitio activo y vuelve a entrar por conversión a dehidroepiandrosterona.

El mutante V366M explicó también la eficacia de la abiraterona como fármaco contra el cáncer de próstata como un potente inhibidor de CYP17A1 por unión firmemente en el sitio activo en la enzima WT. El V366M es la primera mutación humana que se describe en el sitio activo de CYP17A1 que causa la deficiencia aislada de 17,20 liasa.

El conocimiento sobre la especificidad de las actividades de CYP17A1 es de importancia para el desarrollo de tratamientos para el síndrome de ovario poliquístico e inhibidores para la terapia del cáncer de próstata


Investigación original: Mónica Fernández-Cancio, Núria Camats, Christa E Flück, Adam Zalewski, Bernhard Dick, Brigitte M Frey, Raquel Monné, Núria Torán, Laura Audí and Amit V Pandey: Mechanism of the Dual Activities of Human CYP17A1 and Binding to Anti-Prostate Cancer Drug Abiraterone Revealed by a Novel V366M Mutation Causing 17,20 Lyase Deficiency. Pharmaceuticals, 2018 11, no. 2: 37. doi: 10.3390/ph11020037

Foto: modelo (xenograft) de cáncer de próstata.
Fuente: National Cancer Institute.