Casos Clínicos detalle

Ramón Colomer Bosch

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
Jefe de la sección de oncología médica.

Tomás Pascual Martínez

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
FEA oncología médica

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad

Cáncer de ovario

Cistoadenocarcinoma seroso papilar bilateral

Descripción/ antecedentes:
Mujer de 53 años sin antecedentes médicos de interés. Como antecedentes familiares destacaba:

- Madre diagnosticada de cáncer de ovario a los 68 años y cáncer de mama a los 76 años por el que se encuentra actualmente en tratamiento.

- Tía materna diagnosticada a los 48 años de cáncer de ovario por el que fallece a los 56 años.

- 2ª Tia materna diagnosticada de cáncer de mama a los 74 años.

Historia oncológica/ pruebas diagnósticas

Acude a Urgencias por cuadro de 6 meses de evolución progresivo de distensión abdominal, dolor abdominal continuo y síndrome constitucional con pérdida de 16 kg en 1 año. A la exploración física destaca semiología ascítica y masa en hipogastrio-mesogastrio. Se realizó ECOGRAFIA observándose una masa mal delimitada multiquística con zonas sólidas de al menos 20 x15 cm en pelvis menor de probable origen anexial sugestiva de neoplasia, acompañado de abundante ascitis en toda la cavidad abdominal, así como un nódulo sólido de 2 cm de localización subhepática (Imagen 1).

Caso 1

Se remitió a consultas de oncología médica, donde se solicitó TAC confirmando dos masas quísticas con áreas sólidas que ocupan toda la pelvis hasta por encima de la región umbilical. Una parece depender del ovario derecho siendo sus medidas 16 x 13 x 12 cm, y otra del ovario izquierdo que mide 8,4 x 11,5 x 7,2 cm, abundante ascitis en todos los compartimentos, múltiples implantes peritoneales, adenopatías en ambas cadenas ilíacas internas la mayor de 12 mm, en cadena ilíaca izquierda e inter aorto-cava de 12 mm justo por encima de la bifurcación aórtica (Imagen2).

Caso 1

Presentaba marcadores tumorales: Ca 125 1265 (LSN 35), CEA 1,86 (LSN 5) y Ca19.9: 18,8 (LSN 27).

Se realizó paracentesis diagnostica con resultado de líquido ascítico positiva para células malignas, congruente con adenocarcinoma con inmunohistoquímica con Ca 125: positividad masiva en células atípicas para Ca125 y negatividad para WT-I, CQ 20 y CDX2.

Se inicia tratamiento con Carboplatino a AUC6 y Paclitaxel 175mg/m2 cada 21 días, presentando respuesta clínica, por marcador y radiológica (Imagen 3).

Caso 1

Tras cuatro ciclos se realizó cirugía de intervalo reglada R1 por persistencia de implante en cúpula diafragmática de 0,5 cm inaccesible.

El estudio de anatomía patológica confirmo cistoadenocarcinoma seroso papilar bilateral En la trompa izquierda se identifica ocupación de la luz tubárica por células tumorales, así como implantes en tejidos paraováricos, implantes peritoneales de hasta 2,5 cm sin afectación ganglionar.

Presentando positividad en el estudio de inmunohistoquímica para WT-1, estrogenos y negatividad para receptores de progestágenos, p53 al 60% y MIB-1 10%.

Tras completar la cirugía recibió 4 ciclos más de caboplatino/paclitaxela las mismas dosis. Se realizó estudio de BRCA 1 y 2 detectando mutación patogénica en el gen BRCA 2 (c.6275_6276delTT (p.Leu2092_ProfsX6).

Tras finalizar el tratamiento adyuvante, inicio mantenimiento dentro de ensayo clínico con un inhibidor de parp versus placebo, permaneciendo libre de enfermedad tras 24 meses desde la cirugía.

Discusión / puntos clave del caso
Los investigadores de TCGA realizaron un amplio análisis de los cambios genómicos y epigenéticos que se producen en el carcinoma seroso de ovario de alto grado y demostraron varios objetivos terapéuticos potenciales. En su trabajo publicado en 2011 en Nature, los científicos de TCGA analizaron 489 muestras tumorales e identificó nuevas vías asociadas al cáncer frecuentemente desreguladas en el cáncer ovárico1, destacando los siguientes resultados:

• Los investigadores determinaron la presencia de mutación TP53 en casi todos los especímenes (96%) y una frecuencia baja pero significativa de mutaciones somáticas en nueve genes adicionales, incluyendo BRCA1 y BRCA2 (mutado en el 22% de los tumores).

• Las vías RB1 (ciclo celular) y PI3K/KRAS se desregularon en el 67% y el 45% de los casos, respectivamente.

• Por otra parte, la vía de señalización NOTCH se alteró en el 22% de alto grado de cáncer de ovario seroso.

• Aproximadamente el 50% de los casos graves de cáncer de ovario de alto grado exhiben defectos en los componentes de la vía de recombinación homóloga, causando inestabilidad cromosómica. Se ha demostrado que este subgrupo de pacientes responde mejor a la quimioterapia a base de platino ya los inhibidores de la PARP cuando se compara con los pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado con una vía de recombinación homóloga intacta.

• En el 50% restante de los casos CCNE1 (ciclina E1) se ha sugerido que es un posible driver de la progresión del ciclo celular.

• Es interesante que las amplificaciones de CCNE1 son mutuamente excluyentes con las mutaciones BRCA1/2, lo que sugiere que sus respectivos impactos sobre la estabilidad genómica son redundantes o sintéticamente letales.

• Los análisis multidimensionales integrados condujeron a la identificación de cuatro subtipos transcripcionales de cáncer de ovario, tres subtipos de miARN, cuatro subtipos de metilación del promotor y una firma transcripcional que se asocia con el resultado de supervivencia.

La presencia de alteraciones de la recombinación homóloga, como mutaciones BRCA1 o BRCA2, son un factor pronóstico de ovario y también predictivo de respuesta a algunos tratamientos oncológicos (quimioterapia o agentes diana específicos), los cuales son más eficaces en presencia de estas mutaciones, suponiendo una ventaja terapéutica para sus portadoras.

Además, con la aparición de inhibidores de la poliadenosinadifosfato-ribosa (PARP) como olaparib o niraparib, las pacientes con cáncer de ovario disponen de una opciones de tratamiento específicas para la mutación de BRCA. Los inhibidores de PARP han demostrado mejorar la supervivencia sin progresión en la terapia de mantenimiento para el cáncer recidivante sensible a platinos en ensayos fases II2, 3 y III4.

También hay pruebas de respuestas diferenciales a agentes quimioterápicos utilizados normalmente, como carboplatino y doxorrubicina, basadas en el estado mutacional de BRCA5-7.

Referencias
1. Network CGAR. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature. 2011;474(7353):609-15.
2. Meehan RS, Chen AP. New treatment option for ovarian cancer: PARP inhibitors. Gynecol Oncol Res Pract. 2016;3:3.
3. Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2014;15(8):852-61.
4. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, Oza AM, Mahner S, Redondo A, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. New England Journal of Medicine. 2016;375(22):2154-64.
5. Adams SF, Marsh EB, Elmasri W, Halberstadt S, Vandecker S, Sammel MD, et al. A high response rate to liposomal doxorubicin is seen among women with BRCA mutations treated for recurrent epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2011;123(3):486-91.
6. Yang D, Khan S, Sun Y, Hess K, Shmulevich I, Sood AK, et al. Association of BRCA1 and BRCA2 mutations with survival, chemotherapy sensitivity, and gene mutator phenotype in patients with ovarian cancer. Jama. 2011;306(14):1557-65.
7. Alsop K, Fereday S, Meldrum C, deFazio A, Emmanuel C, George J, et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2012;30(21):2654-63.