Casos Clínicos detalle


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Gist

Tumor GIST gástrico de riesgo intermedio (Miettinem et al), alto riesgo (Fletcher et al, Joensuu et al) c-kit positivo, con mutación del exón 11 de KIT.

Mujer de 65 años, NAMC, HTA, fibrilación auricular paroxística anticoagulada, sin antecedentes familiares oncológicos de interés.

Tratamiento habitual: Heparina de bajo peso molecular a dosis terapéuticas, Losartan y Escitalopram.

Vida Basal: IABVD. Vive en domicilio con su esposo. ECOG 0.

HISTORIA ONCOLÓGICA:

La paciente inicia estudio a finales del mes de junio de 2015, cuando acude a urgencias por presentar dolor abdominal y masa palpable epigástrica.

En Urgencias, se realiza TAC abdominal urgente 9/7/15:

Se identifica una tumoración de aproximadamente 8 x 9 cm de diámetro de localización retrogástrica con densidad heterogénea apreciándose zonas de hipercaptación periférica y zonas de necrosis central de límites relativamente bien definidos. La lesión parece depender de la cara posterior gástrica y aunque desplaza estructuras adyacentes como yeyuno, cola pancreática y ángulo esplénico no parece depender de ninguna de estas estructuras. Las características de la misma serían compatibles con una tumoración gástrica tipo GIST.

En el lóbulo derecho hepático se observa una lesión hipodensa de límites bien definidos de 19 mm que sería compatible con quiste simple. Se observan también otras lesiones hepáticas milimétricas indeterminadas por su pequeño tamaño probablemente benignas. En el estudio ecográfico la vesícula biliar muestra múltiples imágenes de litiasis en su interior. El árbol biliar intra y extra hepático no se encuentra dilatado. Glándula pancreática, bazo, suprarrenales sin alteraciones significativas. Quiste simple en el córtex renal derecho. Se observan pequeñas adenopatías en el mesenterio del intestino delgado que no superan el centímetro de diámetro. Imagen compatible con mioma uterino calcificado. No se identifican otras alteraciones asociadas.

Conclusión:
Tumoración dependiente de la cara posterior gástrica de unos 9 cm de diámetro que podría corresponder con un tumor tipo GIST. Lesiones hepáticas de aspecto benigno. Litiasis biliar múltiple.

Con este diagnóstico por imagen, la paciente es remitida a Digestivo, realizándose ecoendoscopia gástrica y toma de biopsia:

Ecoendoscopia 31/7/15:
Ecoestructura de la pared gástrica sin alteraciones hasta cuerpo bajo que en cara posterior se aprecia con alta frecuencia lesión heteroecoica, hipervascularizada, con abundantes degeraciones quísticas internas, predominantemente hipoecoica de 10 cm de eje mayor y origen en ecocapa muscular propia que aunque inicialmente presenta nodularidad contenida por serosa gástrica adquiere una crecimiento principal libre peritoneal polipoide sin poder excluir la implicación de asas intestinales distales.

Anatomía patológica 31/7/15:
punción aspiración con aguja fina no concluyente.

El día 15/9/15 se realiza resección gástrica atípica unida a colecistectomía.

Anatomía patológica 15/9/15:
Examen macroscópico: Pieza de resección gástrica atípica constituida por un segmento gástrico de 5 cm de longitud suturado con grapas en cuya superficie externa se identifica una tumoración de 10,2 x 8 x 8 cm de dimensiones máximas con superficie polilobulada de coloración pardo-violácea. Al corte está constituida por un tejido con múltiples nódulos blanquecinos de consistencia elástica con zonas necróticas y otras de aspecto hemorrágico. La mucosa gástrica muestra una zona abombada de 1 cm de diámetro máximo en relación con el tumor, sin ulceración ni otras alteraciones macroscópicas. En profundidad la lesión está localizada en submucosa y capa muscular con extensa protusión a la serosa. Inclusión parcial en 20 bloques (1-3: borde quirúrgico incluido en su totalidad; 4: mucosa gástrica normal; 5-9: relación del tumor con la mucosa gástrica; 10-20: amplio muestreo del tumor).

Descripción microscópica: Los cortes histológicos muestran una neoformación mesenquimal localizada a nivel de la submucosa, la capa muscular y la serosa, constituida por células fusiformes que se disponen en haces y fascículos con frecuente disposición en empalizada. Muestran citoplasmas amplios y claros y núcleos elongados con cromatina fina. Se identifican hasta 5 figuras de mitosis por 50 campos de gran aumento así como áreas de necrosis. El estudio inmunohistoquímico muestra positividad de las células neoplásicas con CD117, CD34, vimentina y actina y negatividad con desmina y proteina S-100. El índice de proliferación celular medido con Ki67 es de aproximadamente el 5-10%. Diagnóstico anatomopatológico:

Pieza de resección gástrica atípica con tumor del estroma gastro-intestinal (GIST) con riesgo moderado de progresión de enfermedad (Miettinen), que no alcanza los bordes quirúrgicos de resección.

Estudio mutacional:
Mutación del exón 11 del gen C-KIT: p.Q556_WE557del.

El riesgo de recaída sin tratamiento estimado empleando el normograma de Joensuu et al. se aproxima al 40% y empleando los criterios de Fletcher et al. presenta riesgo alto de recidiva.

TAC toracoabdominal 10/11/2015:
Resección de tumoración tipo GIST gástrico del estudio previo, sin resto ni recidiva.

Valorada en consultas de Oncología Médica a los 15 días de la intervención quirúrgica, la paciente se encuentra asintomática.

JUICIO CLÍNICO:
Mujer de 65 años de edad con diagnóstico de tumor GIST gástrico de riesgo intermedio (Miettinem et al), alto riesgo (Fletcher et al, Joensuu et al) c-kit positivo, con mutación del exón 11 de KIT (p.Q556_WE557del).

Ante los hallazgos anatomopatológicos y moleculares, ante el alto riesgo de recidiva tumoral, se inicia tratamiento adyuvante con Imatinib 400 mg al día estando previsto completar 3 años de tratamiento adyuvante.

DISCUSIÓN:
En este caso clínico se presenta una paciente con diagnóstico de GIST gástrico con las siguientes características anatomopatológicas y moleculares:

-  CD117 positivo
-  Mutación de KIT en el exón 11 (afectación de los codones 556/557)
-  Mayor de 10 cm
-  5 mitosis por 50 campos de gran aumento.
-  Cápsula tumoral intacta
- Riesgo de recaída calculado empleando las escalas de Fletcher, Miettinem y Joensuu es de riesgo alto, intermedio y aproximadamente del 40% sin tratamiento, respectivamente. Actualmente existen 3 importantes estudios que han evaluado el beneficio del tratamiento adyuvante con Imatinib en pacientes con GIST operado.

1. El primer estudio es un estudio fase III randomizado cuyos primeros resultados se publicaron en 2009. En este estudio, se evaluaba el beneficio de tratamiento adyuvante con Imatinib 400 mg al día durante 1 año frente a placebo en pacientes con tumores GIST de cualquier localización, de al menos 3 cm de tamaño CD117 positivos. Se incluyeron 359 pacientes en la rama de imatinib y 354 en la rama de placebo. El objetivo principal del estudio era demostrar un beneficio en supervivencia libre de enfermedad. Se demostró un beneficio estadísticamente significativo siendo la SLE al año del 98% frente al 83% (HR 0.35, p<0.0001) en la rama de imatinib frente a placebo. Sin embargo, no se demostró beneficio en supervivencia global en este estudio (99.2% frente a 99.7%, p=0.47).

En un subanálisis de este estudio publicado en 2014, tras análisis multivariante, el tamaño tumoral, la localización en intestino delgado, alto índice mitótico o mutación del exón 11 (delección del codón 557/558) presentaban peor pronóstico. Además los pacientes que más se benefician del tratamiento adyuvante con Imatinib (mayor SLE) son los que presentan delección del exón 11 de KIT (especialmente delección del codón 557/558).

2. Estos datos de confirmaron en el estudio AIO, que evalúo el beneficio del tratamiento con Imatinib durante 1 año frente a 3 años. En este estudio la población del estudio era más seleccionada incluyéndose únicamente pacientes clasificados como riesgo alto según los criterios de la clasificación de NIH modificada. El objetivo primario fue SLE que fue significativamente superior en la rama de tratamiento prolongado. Al igual que en el estudio de Di Matteo, Los pacientes con mutación del exón 11 se benefician en SLE del tratamiento durante 36 meses mientras que no se observa dicho beneficio en los pacientes WT, o con mutación del Exón 9 de KIT.

3. Recientemente, en el congreso Europeo de la Sociedad de Oncología Médica celebrado en 2014 (ESMO 2014), el grupo español de Sarcomas Gastrointestinal analizó el papel pronóstico del genotipo en 429 pacientes con GIST mayores de 2 cm que no recibieron terapia adyuvante con imatinib y disponían de estudio molecular.

Se observaron diferencias no significativas en SLE a los 7 años en los GIST de bajo riesgo (93% en los portadores de mutación de PDGFR y el 76% en los portadores de la delección del codón 557/558 de KIT). Sin embargo estas diferencias sí fueron significativas en los pacientes de riesgo intermedio (80% vs. 26%). Además en el análisis multivariante, el tamaño, número de mitosis, localización tumoral y el genotipo (delección 557/558 de KIT) se comportan como factores pronósticos independientes.

Ante estos resultados, el genotipo parece jugar un papel importante a la hora de determinar que pacientes se benefician de la terapia adyuvante con Imatinib. Por dicho motivo algunos autores han propuesto incluir el genotipo tumoral en la toma de decisiones terapéuticas en estos pacientes.

Algoritmo terapéutico en GIST localizado:

fig1caso1gist

Figura adaptada de: Wozniak A et al. Clin. Cancer Res. Dec 1, 2014:6105-6116.

BIBLIOGRAFIA:
1. Christopher L. Corless et al. Pathologic and Molecular Features Correlate With Long-Term Outcome After Adjuvant Therapy of Resected Primary GI Stromal Tumor: The ACOSOG Z9001 Trial. JCO March 17, 2014 JCO.2013.51.2046
2. Heikki Joensuu. Adjuvant Imatinib for High-Risk GI Stromal Tumor: Analysis of a Randomized Trial. JCO November 2, 2015 JCO.2015.62.9170
3. Javier Martín et al. Deletions Affecting Codons 557-558 of the c-KIT Gene Indicate a Poor Prognosis in Patients With Completely Resected Gastrointestinal Stromal Tumors: A Study by the Spanish Group for Sarcoma Research (GEIS). JCO September 1, 2005 vol. 23 no. 25 6190-6198.
4. J.Martin Broto et al. Integrating genotype in risk classification for gist recurrence. A Spanish Group for Sarcoma research (GEIS) Study.1416PD. ESMO 2014. Annals of Oncology (2014)25 (suppl_4):iv494-iv510.
5.Wozniak A et al. Tumor Genotype Is an Independent Prognostic Factor in Primary Gastrointestinal Stromal Tumors of Gastric Origin: A European Multicenter Analysis Based on ConticaGIST Clin. Cancer Res. Dec 1, 2014:6105-6116.