Casos Clínicos detalle

Mariano Provencio

Jefe de Servicio
Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda, Madrid

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Linfomas y mielomas

Recaída CD 20- de paciente con linfoma de alta grado CD 20+.

Descripción

Mujer de 66.

 

Antecedentes Personales:

- Trastorno paranoico crónico.

- Síndrome de apnea obstructiva del sueño.

- Medicación actual: Pimozida 4 mg/dia (neuroléptico antipsicótico)

Antecedentes familiares: sin interés oncológico.

 

Historia oncológica y pruebas diagnósticas:

Cuadro de 3 meses de evolución de náuseas y vómitos, astenia y pérdida de 3 kg de peso.

En la exploración física se palpaba masa abdominal no bien delimitada en mesogastrio. 

  • Se comenzó estudio con analítica normal, salvo elevación de lactato deshidrogenasa (LDH), cuyo valor era de 1350 UI/l (105 - 333).

  • TAC toracoabdominal: Gran conglomerado adenopático a nivel de retroperitoneo y mesenterio que desplaza vasos y asas intestinales sin infiltrarlos, lo que sugiere como primera posibilidad linfoma. El conglomerado presenta áreas de menor atenuación en el probable contexto de necrosis central de la gran masa tumoral.  Adenopatía retrocrural derecha patológicas (22x15 mm), adenopatías en retroperitoneo inferior y en cadenas pélvicas, afectando a territorio de iliaca común bilateral, iliaca interna izquierda y obturatriz izquierda (20 mm). Figura 1. 
  • Se realizó biopsia de masa retroperitoneal guiada por TAC, cuyo informe anatomopatológico fue: Proliferación neoplásica linfoide difusa de células grandes CD20+, BCL-6+, CD10+, BCL-2-, con un índice de proliferación (ki67) del 40%. Se observan células EBERs (VEB) positivas. 
  • Estudio Molecular: BCL-2: Traslocado. BCL-6: No traslocado. Myc: No traslocado 
  • La biopsia medula ósea fue normocelular sin evidencia de neoplasia.

 

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Figura 1. TAC al diagnóstico: Gran conglomerado adenopático a nivel de retroperitoneo y mesenterio que desplaza vasos y asas intestinales sin infiltrarlos, lo que sugiere como primera posibilidad linfoma.


Con el diagnóstico de linfoma B difuso de células grandes con fenotipo de centro germinal, estadio II (bulky), IPI 3 (edad, LDH, nº de regiones),
la paciente recibió tratamiento con esquema R-CHOP x 6 ciclos (Rituximab 375 mg/m2, Ciclofosfamida 750 mg/m2, Adriamicina 50 mg/m2, Vincristina 1.4 mg/m2 (máximo 2 mg), y Prednisona 100 mg, los días 1º al 5º del ciclo) desde julio de 2012 hasta noviembre de 2012, al 100%. Como efectos secundarios tuvo alopecia grado 3 y astenia grado 2. 

En la reevaluación se objetivó respuesta parcial de la enfermedad (figura 2), y se ofreció participar en ensayo clínico con everolimus de mantenimiento que la paciente rechazó. 

La paciente permaneció asintomática y con estabilización clínica de su enfermedad en los controles periódicos trimestrales, hasta que en octubre de 2013, acude por inestabilidad en la marcha y se realizó resonancia magnética cerebral y de columna, que se informó como sugestiva de afectación meníngea: Múltiples lesiones hiperintensas en Flair y T2 en bulbo raquídeo, protuberancia, hemisferios cerebelosos, que también se objetivan en el compartimento supratentorial, con diseminación leptomeníngea espinal y afectación intramedular cervicodorsal. 

Se realizó citología de líquido cefalorraquídeo que fue normal.


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Figura 2. TAC tras 6 ciclos de R-CHOP: respuesta parcial amplia. 

 

Se completó el estudio con PET:

Captación en músculo psoas izquierdo sugestiva de malignidad y persistencia del aumento de densidad de la grasa mesentérica con leve actividad metabólica.

Se realizó biopsia de la lesión abdominal: infiltrado linfoide constituido por linfocitos pequeños T (CD3+) y blastos grandes que son CD20 -, CD79+, BCL6+, EBERS -. 

En noviembre de 2013 se inicia tratamiento con ESHAP (Etoposido 65 mg/m2, Metilprednisolona 500 mg/m2, Cisplatino 25 mg/m2, dias 1 a 4, y  Citarabina 2000 mg/m2, el día 5) y quimioterapia intratecal (Citarabina). La paciente recibe 4 ciclos de tratamiento hasta febrero de 2014, y se reevaluó con PET: ausencia de captaciones y con resonancia magnética cerebral: resolución prácticamente completa de la carcinomatosis meníngea encefálica previamente existente, con excepción de un pequeño foco de realce nodular milimétrico subcortical temporal izquierdo, que permanece estable. 

Se desestima para trasplante por edad límite, comorbilidades y respuesta incierta de un linfoma agresivo con infiltración de SNC. 

En la última revisión en junio de 2014, la paciente presenta muy buen estado general, está haciendo vida activa y ha ganado peso, y en el PET de reevaluación no se objetivan captaciones patológicas.

 

DISCUSIÓN. 

El marcador celular CD 20 se expresa durante la diferenciación de las células B desde el estadio de célula pro-B hasta la célula plasmática. Se desconoce cuál es su función en los linfocitos B, así como su ligando fisiológico. En los humanos y en ratones que presentan déficit de CD 20 existe una menor respuesta inmune T-dependiente. CD 20 aparece en el 95% de los linfomas de células B. 

Rituximab (Mabthera®, Rituxan®, La Roche, Basilea, Suiza) es un anticuerpo monoclonal quimérico humano/murino anti-CD20. En 1997, la Food and Drug Administration, (FDA), EE.UU., lo aprobó para el tratamiento de pacientes con LNH de bajo grado folicular, refractario o en recaída. Su asociación con quimioterapia consigue aumentar la respuesta y la supervivencia de los pacientes con linfomas de células B. 

Cuando los pacientes que recaen se vuelven a tratar con rituximab el índice respuestas es menor de 50%, y aparece el problema de la resistencia a rituximab. 

Son varios los mecanismos que se han postulado como causantes de la resistencia a rituximab[1]: la pérdida de expresión de CD 20, la inhibición de la unión del anticuerpo, la expresión de inhibidores del complemento como CD 55 y CD 59, desregulación phosphoinositide-3-quinasa (PI3K) / Akt, quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y del factor nuclear kappa B (NF-kB) y alteraciones en la regulación de proteínas anti-apoptóticas. Otra alternativa sería la selección de células CD 20 negativas tras el tratamiento con rituximab. Pero la importancia clínica de cada uno de estos mecanismos permanece desconocida. 

El caso clínico de la paciente que comentamos se trata de un linfoma difuso CD 20 positivo que tras el tratamiento con R-CHOP la paciente progresa en forma de un linfoma difuso con pérdida de CD 20. 

La pérdida de expresión de CD 20 tras tratamiento con rituximab ha sido descrita en la literatura en los linfomas de alto y bajo grado. Se ha visto con más frecuencia en los casos de linfoma linfocítico y leucemia linfática crónica[2]. No se ha establecido correlación entre la pérdida de CD 20 y el tratamiento, la dosis o frecuencia de rituximab o la respuesta al tratamiento[3]. También se ha observado en casos de transformación desde linfoma de bajo grado[4]. En casos de linfoma difuso, la frecuencia llega desde el 60% (6 de 10 casos) de una serie americana[5]  hasta el 19% (4 de 21 casos) de una serie japonesa[6], y en esta última con un marcado peor pronóstico. 

La biopsia de las recaídas de los pacientes con linfomas de bajo grado es un procedimiento habitual para descartar transformación, sin embargo en los linfomas de alto grado y dado que en principio no va a modificar el tratamiento, no es una práctica común. Cada vez en más autores que propugna la biopsia de las recaídas en dos pacientes con linfoma de alto grado, dado que la pérdida o reducción en la expresión de CD20 podría constituir un mecanismo de resistencia al retratamiento con Rituximab. 

 

 

REFERENCIAS 

[1]Stolz C, Schuler M. Molecular mechanisms of resistance to Rituximab and pharmacologic strategies for its circumvention. Leuk Lymphoma 2009; 50:873-85. 

[2] Seliem RM, Freeman JK, Steingart RH, Hasserjian RP. Immunophenotypic changes and clinical outcome in B-cell lymphomas treated with rituximab. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2006; 14:18-23. 

[3] Maeshima AM, Taniguchi H, Nomoto J, Maruyama D, Kim SW, Watanabe T, et al. Histological and immunophenotypic changes in 59 cases of B-cell non-Hodgkin's lymphoma after rituximab therapy. Cancer Sci 2009; 100:54-61. 

[4] Alvaro-Naranjo T, Jaén-Martínez J, Gumá-Padró J, Bosch-Príncep R, Salvadó-Usach MT. CD20-negative DLBCL transformation after rituximab treatment in follicular lymphoma: a new case report and review of the literature. Ann Hematol; 82:585-8. 

[5] Kennedy GA, Tey SK, Cobcroft R, Marlton P, Cull G, Grimmett K, et al. Incidence and nature of CD20-negative relapses following rituximab therapy in aggressive B-cell non-Hodgkin's lymphoma: a retrospective review. Br J Haematol 2002;119:412-6. 

[6] Hiraga J, Tomita A, Sugimoto T, Shimada K, Ito M, Nakamura S, et al. Down-regulation of CD20 expression in B-cell lymphoma cells after treatment with rituximab-containing combination chemotherapies: its prevalence and clinical significance. Blood 2009; 113:4885-93.