Histórico - Bibliografía Comentada

Mariano Provencio

Jefe de Servicio
Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda, Madrid

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad

Linfomas y mielomas

Temsirolimus Has Activity in Non–Mantle Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma Subtypes: The University of Chicago Phase II Consortium

Sonali M. Smith, Koen van Besien, Theodore Karrison, Janet Dancey, Peter McLaughlin, Anas Younes, Scott Smith, Patrick Stiff, Eric Lester, Sanjiv Modi, L. Austin Doyle, Everett E. Vokes, and Barbara Pro. J Clin Oncol 28:4740-4746.

16 de diciembre de 2010

El sirolimus (rapamicina) es un antibiótico macrólido desarrollado como agente inmunosupresor para trasplante de órganos sólidos. En su desarrollo dentro del programa de evaluación de nuevas drogas del Nacional Cancer Institute norteamericano, la rapamicina demostró efectos antitumorales. Sin embargo, la variable biodisponibilidad de esta droga impidió su desarrollo clínico, por lo que se desarrollaron varios análogos, entre los que destacan tensirolimus, everolimus y deforolimus. El mecanismo de acción de estas drogas consiste en la inhibición de mTOR. La vía PI3K/AKT/mTOR está muy disfuncional en las neoplasias hematológicas, lo que apoya la utilización de inhibidores de mTOR en estas neoplasias.

Los tres inhibidores de mTOR han sido ensayados en neoplasias hematológicas. En dos ensayos fase II realizados en pacientes con linfoma del manto, tensirolimus obtuvo una tasa de respuestas del 40%1,2, lo que llevó a la realización de un estudio fase III que supuso la aprobación de este fármaco en el linfoma del manto por las agencias reguladoras, aunque la tasa de respuestas en el ensayo controlado fue sólo del 22%3. Everolimus ha demostrado actividad in vitro en linfoma del manto4, y actividad clínica en linfoma de Hodgkin5.

El estudio comentado presenta datos acerca de la eficacia de temsirolimus en otros linfomas B6. En el ensayo se incluyeron 3 grupos de pacientes:

-      Grupo A: Linfoma difuso de células grandes B y linfomas B transformados desde linfoma folicular.
-      Grupo B: Linfoma folicular.
-      Grupo C: Linfoma linfocítico y macroglobulinemia de Waldestrom.

Temsirolimus se administró a la dosis utilizada en carcinoma renal (25 mg/semana en infusión intravenosa de 30 minutos) y los efectos secundarios fueron los conocidos para esta dosis. La actividad del fármaco fue baja en pacientes con linfoma difuso de célula grande y en linfoma linfocítico (tasa de respuesta inferior al 10% en ambos casos), pero resultó muy prometedora en linfoma folicular y en linfoma transformado.

En linfoma folicular la tasa de respuesta fue del 54% (respuestas completas, 25.6%) y la mediana del tiempo a la progresión de 12.7 meses, resultados similares a los obtenidos con rituximab en monoterapia en estos pacientes.

En linfoma folicular transformado se observaron 4 respuestas completas en 5 pacientes incluidos. El otro paciente falleció por toxicidad, pero en la necropsia no se encontró evidencia de linfoma. Esta especial actividad debe ser tenida en cuenta para estudios futuros, a pesar del escaso número de pacientes incluidos.

Otro dato interesante que aporta este estudio es la posible mayor sensibilidad de los linfomas que se originan en la célula B centrofolicular para los inhibidores de mTOR, lo que se justifica en la mayor actividad observada en linfoma folicular. Sin embargo, esto también parece ser cierto en los pacientes del grupo A, en los que se apreció una mayor tasa de respuesta en los pacientes CD10 positivos.

Bibliografía

1.- Witzig TE, Geyer SM, Ghobrial I, et al. Phase II trial of single-agent temsirolimus (CCI-779) for relapsed mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 5347–5356.
2.- Ansell SM, Inwards DJ, Rowland KM Jr, et al. Low-dose, single-agent temsirolimus for relapsed mantle cell lymphoma: A phase 2 trial in the North Central Cancer Treatment Group. Cancer 2008; 113: 508–514.
3.- Hess G, Herbrecht R, Romaguera J, et al. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator’s choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009; 27:3822–3829.
4.- Haritunians T, Mori A, O’Kelly J, et al. Antiproliferative activity of RAD001 (everolimus) as a single agent and combined with other agents in mantle cell lymphoma. Leukemia 2007; 21: 333–339.
5.- Johnston PB, Inwards DJ, Colgan JP, et al. A phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus in relapsed Hodgkin lymphoma. Am J Hematol 2010; 85: 320-324.
6.- Smith SM, van Besien K, Karrison T, et al. Temsirolimus has activity in non-mantle cell non-Hodgkin´s lymphoma subtypes: the university of Chicago phase II consortium. J Clin Oncol 2010; 28: 4740-4746.