Cáncer colorrectal

Fernando Rivera Herrero

Responsable de la sección
Hospital Universitario Marqués de
Valdecilla

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Rutinarios

Categoría I

Estado mutacional de los genes KRas y NRas (Exones 2, 3 y 4)
Estado mutacional del gen BRAF (V600)
Inestabilidad de los microsatélites (MSI)
Recomendable

Categoría IIA

Gen deleccionado en el cáncer de colon (DCC)
Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
Células tumorales circulantes y en la médula ósea (CTC)
UGT1A1
Investigación

Categoría IIb (Prometedores; investigación)

Clasificación molecular CMS
Perfiles de expresión génica
Timidilato sintetasa (TS) y Timidín Fosforilasa (TP)
Receptor de factores de crecimiento (EGFR y HER2)
B-RAF
Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: EREG/AREG; PIK3CA, PTEN

Categoría III (Poco estudiados)

Otros posibles biomarcadores de eficacia antiEGFR: Polimorfismos en Fc Gamma R, microRNAs, IGF1-R
Biomarcadores que intervienen en la reparación de los daños en el ADN producidos por los platinos (ERCC1, XRCC1, ERCC2, XRCC3, GADD45A) o que evitan que se produzcan dichos daños (GST)

Categoría IV (No útiles)

Marcadores de angiogénesis
Marcadores de metástasis e invasión
Índice de proliferación
Gen supresor tumoral P53

Categoría I (Rutinarios)
• Estado mutacional de los genes KRas y NRas (Exones 2,3 y 4)
. Estado mutacional del gen BRaf (V600)
. Inestabilidad de microsatélites (MSI)

Categoría IIA (Recomendables)
• Gen deleccionado en el cáncer de colon (DCC)
• Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
• Células tumorales circulantes y en la médula ósea (CTC)
• UGT1A1

INVESTIGACIÓN
• Categoría IIb (Prometedores; investigación):
- Clasificación molecular CMS
- Perfiles de expresión génica
- Timidilato sintetasa (TS) y Timidín fosforilasa (TP)
- Receptor de factores de crecimiento (EGFR y HER2)
- B-RAF
- Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: EREG/AREG; PIK3CA, PTEN • Categoría III (Poco estudiados):
- Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: Polimorfismos en Fc?R, microRNAs, IGF1-R
- Biomarcadores que intervienen en la reparación de los daños en el ADN producidos por los platinos (ERCC1, XRCC1, ERCC2,
  XRCC3, GADD45A) o que evitan que se produzcan dichos daños (GST) 


• Categoría IV (No útiles):
- Marcadores de angiogénesis
- Marcadores de metástasis e invasión
- Índice de proliferación
- Gen supresor tumoral p53



(1) Frecuencia esperada: 1% en personas de raza blanca.
Especialmente recomendado en casos de sospecha clínica de toxicidad a 5-FU, antes de repetir la dosis.

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Timidilato sintetasa (TS) y Timidín Fosforilasa (TP)

Es la principal diana del 5FU y cataliza la conversión de dUMP a dTMP, lo cual es un proceso clave en la síntesis de los nucleótidos.

Métodos de determinación
• Nivel de expresión (ARNm) por PCR.
• IHQ.
• Polimorfismos.

Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo

Varios estudios retrospectivos sugieren que los niveles altos de expresión de TS, determinados bien sea a nivel de ARNm o por IHQ , podrían tener un valor predictivo negativo de eficacia del tratamiento con fluoropirimidinas51,52.

También existen estudios que sugieren que distintos polimorfismos pueden influir sobre la eficacia de las fluoropirimidinas en estos pacientes53.

• Polimorfismos VNTR (variable number of tandem repeats) en la región 5´UTR .
• Polimorfismos en 6 bp de la región 3´UTR.

El estudio fase III español SETICC ha evaluado de forma prospectiva la utilidad de adaptar el esquema de quimioterapia en primera línea según polimorfismos en TS y en ERCC1 y sus resultados están pendientes de publicación.
 
 
Recomendación
No se recomienda su uso fuera del contexto de un ensayo clínico. 
 

Timidilato fosforilasa (TP) (categoría II B)
Cataliza la conversión de 5FU en FdUMP, el cual inhibe la TS (la diana del 5FU). También interviene en la conversión a nivel intratumoral de la capecitabina en 5FU.

Métodos de determinación
• Nivel de expresión (ARNm) por PCR.
• IHQ.
• ELISA.

Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo

Varios estudios retrospectivos han encontrado que los niveles altos de expresión de TP, determinados bien sea a nivel de ARNm, por IHQ o por ELISA, tienen un valor predictivo positivo de eficacia del tratamiento con fluoropirimidinas. Otros estudios lo que sugieren es que es la relación entre la expresión de TP y la de TS lo que tiene valor predictivo54. También existen estudios que sugieren que una mayor expresión de TP se correlaciona con mayor angiogénesis y progresión tumoral55,56.

Además la TP juega un papel fundamental en la conversión a nivel del tumor de la capecitabina en 5FU, por lo que dicha generación de 5FU (y por tanto la eficacia) se relacionaría directamente con el nivel de expresión intratumoral de TP y hay estudios retrospectivos que sugieren que una mayor expresión de TP por IHQ podría tener valor predictor de respuesta a la capecitabina en pacientes con CCR metastásico. La dependencia de la actividad de TP sería en teoría menor con otras fluoropirimidinas distintas de la capecitabina que no precisan de la TP para generar sus metabolitos activos. Sin embargo, estos hallazgos deberían ser adecuadamente validados antes de que la expresión de TP pudiese ser aceptada como un biomarcador que pudiese ayudar a escoger entre capecitabina u otras fluoropirimidinas para tratar a los pacientes.

 
Recomendación
No se recomienda su uso fuera del contexto de un ensayo clínico. 
 

Referencias bibliográficas.

51. Popat S, Matakidou A, Houlston RS. Thymidylate synthase expression and prognosis in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2004; 22: 529-36.

52.Soong R, Shah N, Salto-Tellez M, et al. Prognostic significance of thymidylate synthase, dihydropyrimidine dehydrogenase and thymidine phosphorylase protein expression in colorectal cancer patients treated with or without 5-fluorouracil-based chemotherapy. Ann Oncol 2008; 19: 915-19.

53. Kawakami K. Watanabe G: identification and functional analysis of single nucleotide polymorphism in the tandem repeat sequence of thymidylate synthase gene. Cancer Res 2003; 63: 6004-7.

54. Kumamoto K, Kuwabara K, Tajima Y, et al. Thymidylate synthase and thymidine phosphorylase mRNA expression in primary lesions using laser capture microdissection is useful for prediction of the efficacy of FOLFOX treatment in colorectal cancer patients with liver metastasis. Oncol Lett. 2012 May;3(5):983-989

55. Miyadera K, Sumizawa T, Haraguchi M, et al. Role of thymidine phosphorylase activity in the angiogenic effect of platelet derived endothelial cell growth factor/thymidine phosphorylase. Cancer Res 1995; 55: 1687-90.

56. Mitselou A, Ioachim E, Skoufi U, et al. Predictive role of thymidine phosphorylase expression in patients with colorectal cancer and its association with angiogenesis-related proteins and extracellular matrix components.  In Vivo. 2012 Nov-Dec;26(6):1057-67.