Cáncer colorrectal

Fernando Rivera Herrero

Responsable de la sección
Hospital Universitario Marqués de
Valdecilla

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Rutinarios

Categoría I

Estado mutacional de los genes KRas y NRas (Exones 2, 3 y 4)
Estado mutacional del gen BRAF (V600)
Inestabilidad de los microsatélites (MSI)
Recomendable

Categoría IIA

Gen deleccionado en el cáncer de colon (DCC)
Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
Células tumorales circulantes y en la médula ósea (CTC)
UGT1A1
Investigación

Categoría IIb (Prometedores; investigación)

Clasificación molecular CMS
Perfiles de expresión génica
Timidilato sintetasa (TS) y Timidín Fosforilasa (TP)
Receptor de factores de crecimiento (EGFR y HER2)
B-RAF
Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: EREG/AREG; PIK3CA, PTEN

Categoría III (Poco estudiados)

Otros posibles biomarcadores de eficacia antiEGFR: Polimorfismos en Fc Gamma R, microRNAs, IGF1-R
Biomarcadores que intervienen en la reparación de los daños en el ADN producidos por los platinos (ERCC1, XRCC1, ERCC2, XRCC3, GADD45A) o que evitan que se produzcan dichos daños (GST)

Categoría IV (No útiles)

Marcadores de angiogénesis
Marcadores de metástasis e invasión
Índice de proliferación
Gen supresor tumoral P53

Categoría I (Rutinarios)
• Estado mutacional de los genes KRas y NRas (Exones 2,3 y 4)
. Estado mutacional del gen BRaf (V600)
. Inestabilidad de microsatélites (MSI)

Categoría IIA (Recomendables)
• Gen deleccionado en el cáncer de colon (DCC)
• Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
• Células tumorales circulantes y en la médula ósea (CTC)
• UGT1A1

INVESTIGACIÓN
• Categoría IIb (Prometedores; investigación):
- Clasificación molecular CMS
- Perfiles de expresión génica
- Timidilato sintetasa (TS) y Timidín fosforilasa (TP)
- Receptor de factores de crecimiento (EGFR y HER2)
- B-RAF
- Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: EREG/AREG; PIK3CA, PTEN • Categoría III (Poco estudiados):
- Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: Polimorfismos en Fc?R, microRNAs, IGF1-R
- Biomarcadores que intervienen en la reparación de los daños en el ADN producidos por los platinos (ERCC1, XRCC1, ERCC2,
  XRCC3, GADD45A) o que evitan que se produzcan dichos daños (GST) 


• Categoría IV (No útiles):
- Marcadores de angiogénesis
- Marcadores de metástasis e invasión
- Índice de proliferación
- Gen supresor tumoral p53



(1) Frecuencia esperada: 1% en personas de raza blanca.
Especialmente recomendado en casos de sospecha clínica de toxicidad a 5-FU, antes de repetir la dosis.

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Receptor de factores de crecimiento (EGFR y HER2)

EGFR (categoría IIB)
Las mutaciones en EGFR son muy raras y no tienen valor predictivo de eficacia en CCR57,58

La expresión proteica por IHQ de EGFR tampoco tiene valor predictivo de eficacia del tratamiento en CCR59,60 [Chung et al. 2005; Cunningham et al. 2004]. 

En cambio, la amplificación de EGFR (FISH, SISH) sí se ha sugerido en algunos pequeños estudios retrospectivos que podría ser predictiva de una mayor eficacia de los monoclonales antiEGFR en CCRm58,61. No obstante, actualmente no es de utilidad clínica pues haría falta estandarizar la metodología y realizar estudios de validación adecuados.


HER 2 (categoría IIB)

La sobreexpresión de HER2 (IHQ y/o amplificación) es poco frecuente en CCR (en torno al 11%)62. Varios estudios han explorado su posible valor predictivo de eficacia de los monoclonales antiEGFR en CCR con resultados contradictorios. Algunos estudios han sugerido que la sobreexpresión de HER2 podría asociarse a una mayor eficacia de los antiEGFR63, 64y otros estudios no han confirmado este valor predictivo65,66.

En cuanto a la posible utilidad de los tratamientos anti-HER2 en pacientes con CCR y sobre-expresión de HER2 existen estudios preclínicos que sugieren que la combinación de antiHER2 y antiEGFR pueden ser un abordaje interesante67, 68.

No disponemos de ensayos clínicos que hayan explorado de forma adecuada el papel de los antiHER2 en CCR y tan solo disponemos de datos muy limitados de studios fase II que por lento reclutamiento incluyeron un número insuficiente de pacientes pero que sugieren pudiese existir una interesante actividad69,70.

Estado mutacional del gen BRaf como factor pronóstico y predictivo (categoría IIB) El valor de las mutaciones de BRaf (V600E) como factor pronóstico o predictivo, se ha analizado en los pacientes con CCR tanto en la situación adyuvante como en la enfermedad avanzada71-73. La incidencia de mutaciones del gen BRaf en el CCR se sitúa en torno al 10%, siendo más frecuente en tumores con MSI. Estudios recientes indican valor pronóstico negativo de mutaciones de B-raf en los estadios II y III de CCR con MSI-L o MSS. Su valor como factor pronóstico negativo en la enfermedad avanzada también ha sido comprobado en diversos estudios.


Referencias bibliográficas.

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59. Chung, K., Shia, J., Kemeny, N., et al. Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry. J Clin Oncol, 2005, 23: 1803-1810. 

60. Cunningham, D., Humblet, Y., Siena, S., et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2004, 351: 337-345. 

61. Laurent-Puig, P., Cayre, A., Manceau, G., et al. Analysis of PTEN, BRAF, and EGFR status in determining benefit from cetuximab therapy in wild-type KRAS metastatic colon cancer. J Clin Oncol, 2009, 27: 5924-5930. 

62. Kavanagh, D., Chambers, G., O’Grady, et al. Is overexpression of HER-2 a predictor of prognosis in colorectal cancer? BMC Cancer, 2009, 9: 1. 

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64. Finocchiaro, G., Cappuzzo, F., Jänne, et al. EGFR, HER2 and Kras as predictive factors for cetuximab sensitivity in colorectal cancer. J Clin Oncol 2007, 25: 4021. 

65. Tol, J., Dijkstra, J., Klomp, M., et al. Markers for EGFR pathway activation as predictor of outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with or without cetuximab. Eur J Cancer, 2010, 46: 1997-2009.

66. Troiani, T., Zappavigna, S., Martinelli, et al. Optimizing treatment of metastatic colorectal cancer patients with anti-EGFR antibodies: overcoming the mechanisms of cancer cell resistance. Expert Opin Biol Ther 2013, 13: 241-255. 

67. Bertotti, A., Migliardi, G., Galimi, et al. A molecularly annotated platform of patient-derived xenografts (‘xenopatients’) identifies HER2 as an effective therapeutic target in cetuximab-resistant colorectal cancer. Cancer Discov 2011, 1: 508-523. 

68. Pohl, M., Stricker, I., Schoeneck, A., et al. Antitumor activity of the HER2 dimerization inhibitor pertuzumab on human colon cancer cells in vitro and in vivo. J Cancer Res Clin Oncol , 2009, 135: 1377-1386.

69. Clark, J., Niedzwiecki, D., Hollis, D. and Mayer, R.Phase II trial of 5-fluororuacil (5-FU), leucovorin (LV), oxaliplatin (Ox), and trastuzamab (T) for patients with metastatic colorectal cancer (CRC) refractory to initial therapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2003, 22: abstract 3584. 

70. Ramanathan, R., Hwang, J., Zamboni, W., et al. Low overexpression of HER-2/neu in advanced colorectal cancer limits the usefulness of trastuzumab (Herceptin) and irinotecan as therapy. A phase II trial. Cancer Invest , 2004, 22: 858-865.

71. Roth AD, Tejpar S, Delorenzi M, et al. Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol 2010; 28: 466-74. 

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73. Samowitz WS, Sweeney C, Herrick J, et al. Poor survival associated with the BRAF V600E mutation in microsatellite- stable colon cancers. Cancer Res 2005; 65: 6063-9.