Cáncer colorrectal

Fernando Rivera Herrero

Responsable de la sección
Hospital Universitario Marqués de
Valdecilla

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Rutinarios

Categoría I

Estado mutacional de los genes KRas y NRas (Exones 2, 3 y 4)
Estado mutacional del gen BRAF (V600)
Inestabilidad de los microsatélites (MSI)
Recomendable

Categoría IIA

Gen deleccionado en el cáncer de colon (DCC)
Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
Células tumorales circulantes y en la médula ósea (CTC)
UGT1A1
Investigación

Categoría IIb (Prometedores; investigación)

Clasificación molecular CMS
Perfiles de expresión génica
Timidilato sintetasa (TS) y Timidín Fosforilasa (TP)
Receptor de factores de crecimiento (EGFR y HER2)
B-RAF
Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: EREG/AREG; PIK3CA, PTEN

Categoría III (Poco estudiados)

Otros posibles biomarcadores de eficacia antiEGFR: Polimorfismos en Fc Gamma R, microRNAs, IGF1-R
Biomarcadores que intervienen en la reparación de los daños en el ADN producidos por los platinos (ERCC1, XRCC1, ERCC2, XRCC3, GADD45A) o que evitan que se produzcan dichos daños (GST)

Categoría IV (No útiles)

Marcadores de angiogénesis
Marcadores de metástasis e invasión
Índice de proliferación
Gen supresor tumoral P53

Categoría I (Rutinarios)
• Estado mutacional de los genes KRas y NRas (Exones 2,3 y 4)
. Estado mutacional del gen BRaf (V600)
. Inestabilidad de microsatélites (MSI)

Categoría IIA (Recomendables)
• Gen deleccionado en el cáncer de colon (DCC)
• Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
• Células tumorales circulantes y en la médula ósea (CTC)
• UGT1A1

INVESTIGACIÓN
• Categoría IIb (Prometedores; investigación):
- Clasificación molecular CMS
- Perfiles de expresión génica
- Timidilato sintetasa (TS) y Timidín fosforilasa (TP)
- Receptor de factores de crecimiento (EGFR y HER2)
- B-RAF
- Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: EREG/AREG; PIK3CA, PTEN • Categoría III (Poco estudiados):
- Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: Polimorfismos en Fc?R, microRNAs, IGF1-R
- Biomarcadores que intervienen en la reparación de los daños en el ADN producidos por los platinos (ERCC1, XRCC1, ERCC2,
  XRCC3, GADD45A) o que evitan que se produzcan dichos daños (GST) 


• Categoría IV (No útiles):
- Marcadores de angiogénesis
- Marcadores de metástasis e invasión
- Índice de proliferación
- Gen supresor tumoral p53



(1) Frecuencia esperada: 1% en personas de raza blanca.
Especialmente recomendado en casos de sospecha clínica de toxicidad a 5-FU, antes de repetir la dosis.

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B-RAF

Estado mutacional del gen BRaf como factor pronóstico y predictivo (categoría IIB)

El valor de las mutaciones de BRaf (V600E) como factor pronóstico o predictivo, se ha analizado en los pacientes con CCR tanto en la situación adyuvante como en la enfermedad avanzada71-73. La incidencia de mutaciones del gen BRaf en el CCR se sitúa en torno al 10%, siendo más frecuente en tumores con MSI. Estudios recientes indican valor pronóstico negativo de mutaciones de B-raf en los estadios II y III de CCR con MSI-L o MSS. Su valor como factor pronóstico negativo en la enfermedad avanzada también ha sido comprobado en diversos estudios.

Desde el punto de vista patogénico parecía interesante estudiar un posible valor predictivo negativo para eficacia de los antiEGFR en el tratamiento del CCRm de estas mutaciones que son excluyentes con respecto a las mutaciones en K-NRas. Todos los estudios coinciden en observar un claro valor pronóstico adverso de la presencia de dichas mutaciones en CCRm pero en cambio no está claro su valor predictivo de resistencia a monoclonales anti EGFR. Existen estudios que sugieren que los pacientes con estas mutaciones no se beneficiarían del tratamiento con antiEGFR como el estudio de Di Nicolantonio (no respuestas con cetuximab o panitumumab en monoterapia74), el fase III PICCOLO (efecto detrimental al añadir panitumumab a irinotecán en segunda línea75) o el fase III COIN (no beneficio de añadir cetuximab a combinaciones con oxaliplatino en primera línea76). Sin embargo cuando se realizó este análisis en otros estudios (PRIME y CRYSTAL), aunque el pronóstico era claramente peor en los pacientes con mutaciones en BRaf, sí parecía haber una discreta tendencia hacia mayor eficacia al añadir antiEGFR, aunque el escaso número de pacientes con BRaf mutado en estos estudios no permitía extraer conclusiones sólidas (PRIME 10 : 54 pacientes; SLP 6,1 vs 5,4 m, HR: 0,58, p=0,12; Sv 10,5 vs 9,2 m, HR 0,9 , p 0,76; CRYSTAL77: 59 pts; SLP 8 vs 5,6 m, HR: 0,93, p=0,86; Sv 14,1 vs 10,3 m, HR 0,91 , p 0,74).

Referencias bibliográficas

71. Roth AD, Tejpar S, Delorenzi M, et al. Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol 2010; 28: 466-74.

72. Ogino S, Nosho K, Kirkner GJ, et al. CpG island methylator phenotype, microsatellite instability, BRAF mutation and clinical outcome in colon cancer. Gut 2009; 58: 90-6.

73. Samowitz WS, Sweeney C, Herrick J, et al. Poor survival associated with the BRAF V600E mutation in microsatellite- stable colon cancers. Cancer Res 2005; 65: 6063-9.

74. Di Nicolantonio F, Martini M, Molinari F, et al. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer.  J Clin Oncol. 2008 Dec 10;26(35):5705-12.

75. Seymour MT, Brown SR, Richman S, et al. Addition of panitumumab to irinotecan: Results of PICCOLO, a randomized controlled trial in advanced colorectal cancer (aCRC). J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 3523)

76. Maughan TS, Adams RA, Smith CG, et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet. 2011

77. Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I, et al.  Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol. 2011 May 20;29(15):2011-9.