Cáncer colorrectal

Fernando Rivera Herrero

Responsable de la sección
Hospital Universitario Marqués de
Valdecilla

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Rutinarios

Categoría I

Estado mutacional de los genes KRas y NRas (Exones 2, 3 y 4)
Estado mutacional del gen BRAF (V600)
Inestabilidad de los microsatélites (MSI)
Recomendable

Categoría IIA

Gen deleccionado en el cáncer de colon (DCC)
Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
Células tumorales circulantes y en la médula ósea (CTC)
UGT1A1
Investigación

Categoría IIb (Prometedores; investigación)

Clasificación molecular CMS
Perfiles de expresión génica
Timidilato sintetasa (TS) y Timidín Fosforilasa (TP)
Receptor de factores de crecimiento (EGFR y HER2)
B-RAF
Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: EREG/AREG; PIK3CA, PTEN

Categoría III (Poco estudiados)

Otros posibles biomarcadores de eficacia antiEGFR: Polimorfismos en Fc Gamma R, microRNAs, IGF1-R
Biomarcadores que intervienen en la reparación de los daños en el ADN producidos por los platinos (ERCC1, XRCC1, ERCC2, XRCC3, GADD45A) o que evitan que se produzcan dichos daños (GST)

Categoría IV (No útiles)

Marcadores de angiogénesis
Marcadores de metástasis e invasión
Índice de proliferación
Gen supresor tumoral P53

Categoría I (Rutinarios)
• Estado mutacional de los genes KRas y NRas (Exones 2,3 y 4)
. Estado mutacional del gen BRaf (V600)
. Inestabilidad de microsatélites (MSI)

Categoría IIA (Recomendables)
• Gen deleccionado en el cáncer de colon (DCC)
• Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
• Células tumorales circulantes y en la médula ósea (CTC)
• UGT1A1

INVESTIGACIÓN
• Categoría IIb (Prometedores; investigación):
- Clasificación molecular CMS
- Perfiles de expresión génica
- Timidilato sintetasa (TS) y Timidín fosforilasa (TP)
- Receptor de factores de crecimiento (EGFR y HER2)
- B-RAF
- Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: EREG/AREG; PIK3CA, PTEN • Categoría III (Poco estudiados):
- Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: Polimorfismos en Fc?R, microRNAs, IGF1-R
- Biomarcadores que intervienen en la reparación de los daños en el ADN producidos por los platinos (ERCC1, XRCC1, ERCC2,
  XRCC3, GADD45A) o que evitan que se produzcan dichos daños (GST) 


• Categoría IV (No útiles):
- Marcadores de angiogénesis
- Marcadores de metástasis e invasión
- Índice de proliferación
- Gen supresor tumoral p53



(1) Frecuencia esperada: 1% en personas de raza blanca.
Especialmente recomendado en casos de sospecha clínica de toxicidad a 5-FU, antes de repetir la dosis.

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Otros posibles biomarcadores de eficacia antiEGFR: Polimorfismos en Fc Gamma R, microRNAs, IGF1-R

Estudios retrospectivos y no randomizados sugieren que otros biomarcadores podrían ser predictores de menor eficacia con monoclonales anti-EGFR: mutaciones en el exón 20 de PIK3CA78, niveles bajos de expresión de ligandos (EREG/AREG)79,80, o pérdida de expresión de PTEN81 y quizás también otros menos estudiados como ciertos Polimorfismos en Fc Gamma R82, ciertos microRNAs83 o la sobreexpresión de IGF1-R84,85. Sin embargo ninguno de estos biomarcadores ha sido adecuadamente validado en estudios prospectivos y no son de utilidad a día de hoy en la clínica diaria, aunque su papel debería ser aclarado en el futuro en busca de una mejor selección de los pacientes que se van a beneficiar del tratamiento con anti-EGFR.

Con respecto a las mutaciones en PIK3CA, recientemente se ha sugerido por algunos estudios retrospectivos que podrían predecir en CCR eficacia del tratamiento con ácido acetil salicílico86,87, aunque en un pequeño estudio retrospectivo recientemente comunicado no se observó este efecto88. En todo caso es una cuestión muy interesante que se está investigando prospectivamente en la actualidad y habrá que esperar a los resultados de estos estudios para poder sacar conclusiones.


Referencias bibliográficas.

78. Mao C, Yang ZY, Hu XF, et al. PIK3CA exon 20 mutations as a potential biomarker for resistance to anti-EGFR monoclonal antibodies in KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis.  Ann Oncol. 2012 Jun;23(6):1518-25.

79. D. J. Jonker, C. Karapetis, C. Harbison, et al. High epiregulin (EREG) gene expression plus K-ras wild-type (WT) status as predictors of cetuximab benefit in the treatment of advanced colorectal cancer (ACRC): Results from NCIC CTG CO.17—A phase III trial of cetuximab versus best supportive care (BSC). J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4016)

80. Jacobs B, De Roock W, Piessevaux H, et al. Amphiregulin and epiregulin mRNA expression in primary tumors predicts outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol. 2009 Oct 20;27(30):5068-74.

81. Wang ZH, Gao QY, Fang JY. Loss of PTEN expression as a predictor of resistance to anti-EGFR monoclonal therapy in metastatic colorectal cancer: evidence from retrospective studies. Cancer Chemother Pharmacol. 2012 Jun;69(6):1647-55.

82. Rodríguez J, Zarate R, Bandres E, et al. Fc gamma receptor polymorphisms as predictive markers of Cetuximab efficacy in epidermal growth factor receptor downstream-mutated metastatic colorectal cancer.  Eur J Cancer. 2012 Aug;48(12):1774-80.

83. Zarate R, Boni V, Bandres E, Garcia-Foncillas J. MiRNAs and LincRNAs: Could They Be Considered as Biomarkers in Colorectal Cancer?. Int J Mol Sci. 2012; 13(1): 840-65.

84. Hu, Y., Patil, S., Panasiewicz, M., Li, W., et al.  Heterogeneity of receptor function in colon carcinoma cells determined by cross-talk between type I insulin-like growth factor receptor and epidermal growth factor receptor. Cancer Res , 2008, 68: 8004-8013.

85. Scartozzi, M., Mandolesi, A., Giampieri, R., et al. Insulin-like growth factor 1 expression correlates with clinical outcome in K-RAS wild type colorectal cancer patients treated with cetuximab and irinotecan. Int J Cancer  , 2010, 127: 1941-1947.

86. Liao X, Lochhead P, Nishihara R, et al. Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival. N Engl J Med. 2012

87.- Domingo E, Church DN, Sieber O, et al. Evaluation of PIK3CA mutation as a predictor of benefit from nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy in colorectal cancer. J Clin Oncol. 2013 Dec 1;31(34):4297-305

88. Kothari N,  Kim RD, Gibbs P, et al. Regular aspirin (ASA) use and survival in patients with PIK3CA-mutated metastatic colorectal cancer (CRC). J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 3; abstr 386)