Cáncer colorrectal

Fernando Rivera Herrero

Responsable de la sección
Hospital Universitario Marqués de
Valdecilla

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad.

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Rutinarios

Categoría I

Estado mutacional de los genes KRas y NRas (Exones 2, 3 y 4)
Estado mutacional del gen BRAF (V600)
Inestabilidad de los microsatélites (MSI)
Recomendable

Categoría IIA

Gen deleccionado en el cáncer de colon (DCC)
Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
Células tumorales circulantes y en la médula ósea (CTC)
UGT1A1
Investigación

Categoría IIb (Prometedores; investigación)

Clasificación molecular CMS
Perfiles de expresión génica
Timidilato sintetasa (TS) y Timidín Fosforilasa (TP)
Receptor de factores de crecimiento (EGFR y HER2)
B-RAF
Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: EREG/AREG; PIK3CA, PTEN

Categoría III (Poco estudiados)

Otros posibles biomarcadores de eficacia antiEGFR: Polimorfismos en Fc Gamma R, microRNAs, IGF1-R
Biomarcadores que intervienen en la reparación de los daños en el ADN producidos por los platinos (ERCC1, XRCC1, ERCC2, XRCC3, GADD45A) o que evitan que se produzcan dichos daños (GST)

Categoría IV (No útiles)

Marcadores de angiogénesis
Marcadores de metástasis e invasión
Índice de proliferación
Gen supresor tumoral P53

Categoría I (Rutinarios)
• Estado mutacional de los genes KRas y NRas (Exones 2,3 y 4)
. Estado mutacional del gen BRaf (V600)
. Inestabilidad de microsatélites (MSI)

Categoría IIA (Recomendables)
• Gen deleccionado en el cáncer de colon (DCC)
• Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
• Células tumorales circulantes y en la médula ósea (CTC)
• UGT1A1

INVESTIGACIÓN
• Categoría IIb (Prometedores; investigación):
- Clasificación molecular CMS
- Perfiles de expresión génica
- Timidilato sintetasa (TS) y Timidín fosforilasa (TP)
- Receptor de factores de crecimiento (EGFR y HER2)
- B-RAF
- Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: EREG/AREG; PIK3CA, PTEN • Categoría III (Poco estudiados):
- Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: Polimorfismos en Fc?R, microRNAs, IGF1-R
- Biomarcadores que intervienen en la reparación de los daños en el ADN producidos por los platinos (ERCC1, XRCC1, ERCC2,
  XRCC3, GADD45A) o que evitan que se produzcan dichos daños (GST) 


• Categoría IV (No útiles):
- Marcadores de angiogénesis
- Marcadores de metástasis e invasión
- Índice de proliferación
- Gen supresor tumoral p53



(1) Frecuencia esperada: 1% en personas de raza blanca.
Especialmente recomendado en casos de sospecha clínica de toxicidad a 5-FU, antes de repetir la dosis.

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UGT1A1

UGT1A1 es una enzima que juega un papel importante en el metabolismo del CPT-11, pues glucuroniza (inactivándolo) a su metabolito activo, el SN-38.

Métodos de determinación
• Polimorfismos.

Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo43-47
La actividad de UGT1A1 varía hasta 17 veces entre individuos, y entre los principales responsables de esta variabilidad (aunque también existen otros factores) están los polimorfismos en la región TATA del promotor de UGT1A1 (UGT1A1*28). El número más habitual de repeticiones de TA es de 6, siendo la mayor parte de los individuos homocigotos 6/6. Cuando hay 7 repeticiones en uno de los alelos (heterocigotos 7/6), pero sobre todo cuando ésto sucede en los dos alelos (homocigotos 7/7), se reduce la expresión del gen y, por tanto, se glucuroniza menos el SN-38, acumulándose y produciéndose una mayor exposición al mismo con el consiguiente aumento en la toxicidad. La identificación de estos homocigotos 7/7 es importante en el caso de que contemplemos la utilización de CPT-11, pues en estos pacientes deben usarse dosis menores para evitar toxicidades excesivas. La frecuencia de los homocigotos 7/7 es variable según la zona geográfica (5-15% de la población caucásica, 12-27% de los africanos, 19-24% de los indios, 1- 2% de los asiáticos).

 
Recomendación
Sería recomendable determinar los polimorfismos en UGT1A1*28 en aquellos pacientes que van a ser tratados con CPT-11 y utilizar dosis reducidas en aquellos que fuesen homocigotos 7/7. Sin embargo, existe debate sobre su utilidad real, pues la determinación de este polimorfismo no excluye la posibilidad de que, finalmente, se acabe produciendo una toxicidad importante con CPT-11 dado que también existen otros factores. Es por ello que su uso no está extendido en todos los ámbitos y no puede considerarse como un biomarcador que deba realizarse de forma rutinaria (sería sólo recomendable) en todo paciente que vaya a ser tratado con CPT-11. 
 
Referencias bibliográficas.

43. Sastre J, Maestro ML, Gómez-España A, et al. Circulating Tumor Cell Count Is a Prognostic Factor in Metastatic Colorectal Cancer Patients Receiving First-Line Chemotherapy Plus Bevacizumab: A Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors Study. Oncologist. 2012;17(7):947-55

44. Côté JF, Kirzin S, Kramar A, Mosnier JF, Diebold MD, Soubeyran I, Thirouard AS, Selves J, Laurent-Puig P, ychou M. UGT1A1 polymorphism can predict hematologic toxicity in patients treated with irinotecan. Clin Cancer Res 2007 Jun 1; 13 (11): 3269-75.

45. Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, et al. Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan. J Clin Oncol 2004; 22: 1382-8.

46. Marcuello E, Altés A, Menoyo A, et al. UGT1A1 gene variations and irinotecan treatment in patients with metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2004; 91: 678-82.

47. Hoskins JM, Goldberg RM, Qu P, Ibrahim JG, McLeod HL. UGT1A1*28 genotype and irinotecan-induced neutropenia: dose matters. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 1290-5.