Cáncer colorrectal

Fernando Rivera Herrero

Responsable de la sección
Hospital Universitario Marqués de
Valdecilla

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Rutinarios

Categoría I

Estado mutacional de los genes KRas y NRas (Exones 2, 3 y 4)
Estado mutacional del gen BRAF (V600)
Inestabilidad de los microsatélites (MSI)
Recomendable

Categoría IIA

Gen deleccionado en el cáncer de colon (DCC)
Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
Células tumorales circulantes y en la médula ósea (CTC)
UGT1A1
Investigación

Categoría IIb (Prometedores; investigación)

Clasificación molecular CMS
Perfiles de expresión génica
Timidilato sintetasa (TS) y Timidín Fosforilasa (TP)
Receptor de factores de crecimiento (EGFR y HER2)
B-RAF
Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: EREG/AREG; PIK3CA, PTEN

Categoría III (Poco estudiados)

Otros posibles biomarcadores de eficacia antiEGFR: Polimorfismos en Fc Gamma R, microRNAs, IGF1-R
Biomarcadores que intervienen en la reparación de los daños en el ADN producidos por los platinos (ERCC1, XRCC1, ERCC2, XRCC3, GADD45A) o que evitan que se produzcan dichos daños (GST)

Categoría IV (No útiles)

Marcadores de angiogénesis
Marcadores de metástasis e invasión
Índice de proliferación
Gen supresor tumoral P53

Categoría I (Rutinarios)
• Estado mutacional de los genes KRas y NRas (Exones 2,3 y 4)
. Estado mutacional del gen BRaf (V600)
. Inestabilidad de microsatélites (MSI)

Categoría IIA (Recomendables)
• Gen deleccionado en el cáncer de colon (DCC)
• Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
• Células tumorales circulantes y en la médula ósea (CTC)
• UGT1A1

INVESTIGACIÓN
• Categoría IIb (Prometedores; investigación):
- Clasificación molecular CMS
- Perfiles de expresión génica
- Timidilato sintetasa (TS) y Timidín fosforilasa (TP)
- Receptor de factores de crecimiento (EGFR y HER2)
- B-RAF
- Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: EREG/AREG; PIK3CA, PTEN • Categoría III (Poco estudiados):
- Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: Polimorfismos en Fc?R, microRNAs, IGF1-R
- Biomarcadores que intervienen en la reparación de los daños en el ADN producidos por los platinos (ERCC1, XRCC1, ERCC2,
  XRCC3, GADD45A) o que evitan que se produzcan dichos daños (GST) 


• Categoría IV (No útiles):
- Marcadores de angiogénesis
- Marcadores de metástasis e invasión
- Índice de proliferación
- Gen supresor tumoral p53



(1) Frecuencia esperada: 1% en personas de raza blanca.
Especialmente recomendado en casos de sospecha clínica de toxicidad a 5-FU, antes de repetir la dosis.

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Estado mutacional de los genes KRas y NRas (Exones 2, 3 y 4)

Estado mutacional de los genes KRas y NRas como factor pronóstico (categoría III)1, 2 
El valor de las mutaciones de KRas y NRas, como factor pronóstico o predictivo, se ha analizado en los pacientes con CCR tanto en la situación adyuvante como en la enfermedad avanzada. La incidencia de mutaciones de los genes KRas y NRas en el CCR se sitúa en torno al 50%. Estudios recientes no indican valor pronóstico de mutaciones de KRas/ NRas en los estadios II y III de CCR. Su valor como factor pronóstico en la enfermedad avanzada es controvertido. El valor de las mutaciones de KRas /NRas, como factor predictivo de respuesta a la quimioterapia en el tratamiento adyuvante, es muy limitado, lo cual no es así en la enfermedad avanzada con anticuerpos anti-EGFR (factor de crecimiento epidérmico), en los que ha demostrado ser un factor predictivo clave. Con los datos actuales no se puede recomendar la determinación del estado mutacional de los genes KRas ni NRas en los estadios locales o locorregionales.


Estado mutacional de los genes KRas y NRas como factor predictivo de eficacia de los monoclonales antiEGFR (categoría I) 

Ras es una familia de oncogenes que incluye KRas, NRas y HRas. En el CCR las mutaciones se localizan sobre todo en el exón 2 (codones 12,13) de KRas (en torno al 40% de los pacientes) y menos frecuentemente, y de forma excluyente, en los exones 3 (codones 59,61) y 4 (codones 117,146) de KRas (en torno al 10% de los pacientes que tienen KRas Exon 2 no mutado) y en los exones 2 y 3 y en menor medida 4 de NRas (otro 10% de los pacientes que tienen KRas Exon 2 no mutado). Globalmente aproximadamente un 20% de los pacientes que son KRas exón 2 no mutado, tienen alguna de estas “otras” mutaciones en K-NRas.


Mutaciones en KRas exón 2 y resistencia a monoclonales antiEGFR

Dado que cuando Ras se encuentra mutado la transmisión de la señal se activa patológicamente por debajo del receptor EGFR se postuló que estas mutaciones podrían implicar resistencia a los monoclonales antiEGFR (panitumumab y cetuximab). En un principio se estudiaron sólo las mutaciones en KRas Exón 2 (la localización más frecuente de las mutaciones activadoras de Ras en CCRm) y algunos análisis retrospectivos de estudios fase II sugerían un posible valor predictivo negativo para eficacia de cetuximab. Sin embargo para establecer de una forma sólida el valor como biomarcador de estas mutaciones en KRas exón 2 era preciso su validación en un estudio randomizado y esto se hizo en el estudio 20020408 que es un Fase III que comparó panitumumab vs tratamiento sólo de soporte en pacientes con CCRm refractarios a quimioterapia. En este estudio se randomizaron 463 pacientes, observándose en el global del estudio un aumento significativo en SLP (HR 0,54) y respuesta con panitumumab, observándose el beneficio con panitumumab sólo en los pacientes con KRAS exón 2 no mutado (PFS, HR: 0,45)3 no viéndose diferencias al administrar panitumumab en los pacientes con mutaciones. También se confirmó posteriormente este valor predictivo negativo para eficacia de panitumumab de las mutaciones en KRas exón 2 en CCRm en la primera línea en combinación con FOLFOX (Fase III PRIME4: efecto deletéreo al añadir panitumumab en mutados; beneficio en SLP, Rta y Sv en no mutados) y en la segunda línea en combinación con FOLFIRI (Fase III 1815: similar eficacia al añadir panitumumab en mutados; beneficio en SLP y Rta y tendencia en Sv, en no mutados) o con irinotecán (Fase III PICCOLO6: efecto detrimental al añadir panitumumab en mutados; beneficio en SLP y tendencia en Sv, en no mutados).

Hallazgos similares en cuanto al valor de las mutaciones en KRas exón 2 como biomarcador de no eficacia en CCRm se observaron con Cetuximab tanto en tercera línea (fase III NCIC CO.177) como en primera (fase III CRYSTAL8 y fase II randomizado OPUS9).

“Otras” mutaciones en Ras (K-N Ras) y resistencia a monoclonales antiEGFR Como ya se comentó antes, en torno al 20% de los pacientes con K Ras exón 2 no mutado tienen “otras” mutaciones en KRas (exones 3,4) o en NRas (Exones 2,3,4). Desde un punto de vista teórico estas otras mutaciones en Ras podrían implicar también resistencia al tratamiento con monoclonales antiEGFR en CCRm pero para validar esto era preciso disponer de estudios randomizados adecuados y el primer estudio en que se ha realizado un análisis de esta cuestión ha sido el PRIME10. En este estudio fase III se randomizaron 1.183 pacientes con CCRm en primera línea a ser tratados con FOLFOX vs FOLFOX-panitumumab. El objetivo principal era la SLP y se incluía en el diseño el análisis del valor predictivo de las mutaciones en Ras (se dispuso de dicho análisis en 1.096 pacientes). Ya se comentó antes cómo en un primer momento se analizaron sólo las mutaciones en KRas exón 2 y se observó como en presencia de estas el añadir panitumumab resultaba detrimental (SLP: HR 1,27, p 0,02), aumentando en cambio la eficacia en los KRas exón 2 no mutado (SLP, Rta y Sv). Posteriormente lo que se hizo fue determinar en 639 de los 656 pacientes sin mutaciones en KRas exón 2 la existencia de “otras” mutaciones en K-NRas. Se hizo de forma paralela mediante secuenciación Sanger y el test de Transgenomic (WAVE-based surveyor), siendo concordantes los resultados y observándose globalmente “otras” mutaciones en el 17% de los pacientes (4% KRas exón 3; 6% KRas exón 4; 3% NRas exón 2 y 4% NRas exón 3). En estos 108 pacientes con “otras” mutaciones en K-NRas se vieron de nuevo resultados que tendían a ser detrimentales al añadir panitumumab (SLP, HR: 1,28, p=0,32), concentrándose el beneficio con panitumumab en los pacientes sin mutaciones en K-NRas, tanto en SLP (mediana 10,1 vs 7,9 m; HR 0,72, p=0,004) como en supervivencia (mediana 25,8 vs 20,2; HR 0,77, p 0,009). A raíz de la publicación de este hallazgo la ficha técnica del panitumumab fue modificada en el 2013 limitando la indicación de panitumumab sólo a los pacientes con CCRm y sin mutaciones en K-NRas.

Posteriormente se ha comunicado también falta de eficacia del panitumumab en el subgrupo de pacientes con KRas exón 2 no mutado pero con “otras” mutaciones en K-NRas en otros estudios randomizados como en el anteriormente mencionado fase III de panitumumab en tercera línea 2002040811 o en el Fase III 181 que exploró en segunda línea el añadir o no panitumumab a FOLFIRI12

Con respecto al valor predictivo negativo de eficacia de cetuximab de las mutaciones en K-NRAS, también se demostró en el análisis de dichas mutaciones realizado en los estudios OPUS13 (F II randomizado que comparó FOLFOX vs FOLFOX-cetuximab) y CRYSTAL14 (F III que comparó FOLFIRI vs FOLFIRI-cetuximab) y en la EMA modificó también la ficha técnica del cetuximab restringiéndose su indicación a los pacientes sin mutaciones en K-NRas.

Si bien el valor predictivo negativo de las mutaciones en K-NRAS para eficacia de los monoclonales antiEGFR está establecido, en cambio la secuencia óptima de biológicos en los pacientes con K-NRAS no mutado no está clara. Existen tres estudios randomizados que han comparado en primera línea de CCRm quimioterapia+bevacizumab vs quimioterapia+monoclonal antiEGFR en este contexto.

1.- El fase II randomizado PEAK15 randomizó 285 pacientes con CCRm KRas exón 2 no mutado en primera línea a FOLFOX-panitumumab vs FOLFOX-bevacizumab. El objetivo principal era la SLP y en el global de los pacientes incluidos no se vieron diferencias significativas (10.9 m vs 10.1m respectivamente; HR 0.84, p=0.22). Sin embargo cuando se analizaron otras mutaciones en K-NRas (fue posible analizarlas en 221 pacientes y el 23% tenían mutaciones) se vio una SLP significativamente superior en el brazo con panitumumab en los 170 pacientes sin mutaciones en K-NRas (13 m vs 10,1 m, HR 0,66, p=0,03) mientras que en los 51 pacientes con otras mutaciones en K-NRas la SLP tendía a ser mejor en el brazo con bevacizumab (8,4m vs 8,8m, HR 1,13, p=0,68).

- El fase III FIRE-316 randomizó 705 pacientes con CCRm (592 eran KRas exón 2 no mutado; en 407 de estos pacientes se pudo analizar la presencia de “otras” mutaciones en K-NRas y 65 pacientes -el 16%- las presentaban) en primera línea a ser tratados con FOLFIRI-cetuximab vs FOLFIRI-bevacizumab. En este análisis se sugiere también un valor predictivo negativo para tratamiento con cetuximab de las “otras” mutaciones en K-NRas siendo la tasa de respuestas (objetivo principal del estudio) según revisión central superiores en el brazo de cetuximab, y también significativamente superior la supervivencia en dicho brazo, aunque la SLP fue similar.

- Recientemente se comunicaron los resultados del fase III CALGB/SWOG 80405 17 que randomizó a pacientes con CCRm en primera línea a quimioterapia (FOLFOX o FOLFIRI) con cetuximab vs bevacizumab. Se randomizaron un total de 1.137 pacientes K-RAS exón 2 no mutado viéndose similar superviviencia (objetivo principal) en ambos brazos y se comunicó el análisis parcial de los resultados en los pacientes K-NRAS no mutados que incluyó 526 pacientes. En este subgrupo de pacientes seguía sin verse dierencias estadísticamente significativas en supervivencia ni en SLP aunque sí se vieron más respuestas con cetuximab.

Determinación de biomarcadores para anti-EGFR en sangre periférica (“biopsia líquida”) Existen estudios que sugieren que el estatus mutacional de KRas del tumor en CCRm puede ser fiablemente determinado en sangre periférica (correlación con estatus mutacional en biopsia tumoral >90%), bien determinándolo en CTCs18, o bien determinándolo en DNA tumoral libre circulante19. Igualmente podrían detectarse en sangre periférica otros biomarcadores tumorales que ahora determinamos en el tumor y esto facilitaría mucho la aplicación en la clínica de estos biomarcadores e incluso su determinación repetida a lo largo del tiempo buscando cambios dinámicos en el tumor.

Aparición de mutaciones en Ras tras tratamiento con monoclonales anti-EGFR Se han publicado recientemente estudios20,21 que sugieren que en CCRm originalmente sin mutaciones en Ras, tras el tratamiento con monoclonales antiEGFR, en el 38-60% de los pacientes aparecen mutaciones en Ras tras una mediana de 5-6 meses de tratamiento, posiblemente por una selección de clones resistentes. La aplicabilidad clínica de este hallazgo en el sentido de posibles cambios en el tratamiento tras la detección de estas mutaciones “de novo” en Ras está por determinar, pero sin duda es una línea de investigación interesante para el futuro.


Métodos de determinación
- Secuenciación (Sanger, masiva…)
- Pirosecuenciación
- WAVE-based SURVEYOR® Scan Kits deTransgenomic
- RT-PCR 
- Técnicas de alta sensibilidad (PCR Digital plataforma Fluidigm , BEAMING…)

 
Recomendación
Se deben determinar las mutaciones en KRas y NRas en todo paciente con cáncer colorectal metastásico candidato a ser tratado con monoclonales antiEGFR (Cetuximab o panitumumab). 

Dado que estos monoclonales no han demostrado eficacia como tratamientos complementarios en el contexto de la enfermedad resecable (estadíos II, III o tratamiento perioperatorio en metástasis resecables), determinar las mutaciones de KRas/NRas no es necesario en estos contextos.

La utilidad de la determinación en sangre del estado mutacional de KRas/NRas no está todavía adecuadamente validada, ni tampoco la de monitorizar de forma dinámica cambios en el estado mutacional durante el tratamiento con antiEGFR por lo que no se recomienda su uso fuera del contexto de un ensayo clínico.

 


Referencias bibliográficas.

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4. Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, Phase III Trial of Panitumumab With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin (FOLFOX4) Versus FOLFOX4 Alone As First-Line Treatment in Patients With Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer: The PRIME Study. J Clin Oncol. 2010 Nov 1;28(31):4697-705

5. Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Final results from a randomized phase 3 study of FOLFIRI {+/-} panitumumab for second-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2014 Jan;25(1):107-16

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11. Patterson SD, Peeters M, Siena S, et al. Comprehensive analysis of KRAS and NRAS mutations as predictive biomarkers for single agent panitumumab (pmab) response in a randomized, phase III metastatic colorectal cancer (mCRC) study (20020408). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3617)

12. Peeters M, Oliner KS, Price TJ, et al. Analysis of KRAS/NRAS mutations in phase 3 study 20050181 of panitumumab (pmab) plus FOLFIRI versus FOLFIRI for second-line treatment (tx) of metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 3; abstr LBA387)


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15. Rivera F, Karthaus M, Fasola G, et al. "KRAS/NRAS mutations in PEAK: a randomized phase 2 study of 1st-line treatment with FOLFOX6+panitumumab or bevacizumab for wild-type KRAS mCRC". ESMO 15th World Congress on Gastrointestinal Cancer. Barcelona, Julio 2013. 

16. Stintzing S, Jung A, Rossius L, et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. European Cancer Congress 2013; Abstract LBA17. 

17. HJ Lenz, D Niedzwiecki, F Innocenti, et al. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of FOLFIRI or mFOLFOX6 with bevacizumab or cetuximab for patients with expanded RAS analyses in untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum. ESMO Meeting 2014. Abstract 501O

18. Yen LC, Yeh YS, Chen CW, et al. Detection of KRAS oncogene in peripheral blood as a predictor of the response to cetuximab plus chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2009 Jul 1;15(13):4508-13

19. Morgan SR, Whiteley J, Donald E, et al. Comparison of KRAS Mutation Assessment in Tumor DNA and Circulating Free DNA in Plasma and Serum Samples. Clin Med Insights Pathol. 2012;5:15-22. 

20. Misale S, Yaeger R, Hobor S, et al. Emergence of KRAS mutations and acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer. Nature. 2012 Jun 28; 486 (7404): 532-6. 

21. Diaz LA Jr, Williams RT, Wu J, et al. The molecular evolution of acquired resistance to targeted EGFR blockade in colorectal cancers. Nature. 2012 Jun 28;486(7404):537-40.

22. Chen D, Huang J-F, Liu K, Zhang L-Q, Yang Z, Chuai Z-R, et al. (2014) BRAFV600E Mutation and Its Association with Clinicopathological Features of Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 9(3): e90607. doi:10.1371/journal.pone.0090607