Cáncer colorrectal

Fernando Rivera Herrero

Responsable de la sección
Hospital Universitario Marqués de
Valdecilla

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Rutinarios

Categoría I

Estado mutacional de los genes KRas y NRas (Exones 2, 3 y 4)
Estado mutacional del gen BRAF (V600)
Inestabilidad de los microsatélites (MSI)
Recomendable

Categoría IIA

Gen deleccionado en el cáncer de colon (DCC)
Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
Células tumorales circulantes y en la médula ósea (CTC)
UGT1A1
Investigación

Categoría IIb (Prometedores; investigación)

Clasificación molecular CMS
Perfiles de expresión génica
Timidilato sintetasa (TS) y Timidín Fosforilasa (TP)
Receptor de factores de crecimiento (EGFR y HER2)
B-RAF
Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: EREG/AREG; PIK3CA, PTEN

Categoría III (Poco estudiados)

Otros posibles biomarcadores de eficacia antiEGFR: Polimorfismos en Fc Gamma R, microRNAs, IGF1-R
Biomarcadores que intervienen en la reparación de los daños en el ADN producidos por los platinos (ERCC1, XRCC1, ERCC2, XRCC3, GADD45A) o que evitan que se produzcan dichos daños (GST)

Categoría IV (No útiles)

Marcadores de angiogénesis
Marcadores de metástasis e invasión
Índice de proliferación
Gen supresor tumoral P53

Categoría I (Rutinarios)
• Estado mutacional de los genes KRas y NRas (Exones 2,3 y 4)
. Estado mutacional del gen BRaf (V600)
. Inestabilidad de microsatélites (MSI)

Categoría IIA (Recomendables)
• Gen deleccionado en el cáncer de colon (DCC)
• Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
• Células tumorales circulantes y en la médula ósea (CTC)
• UGT1A1

INVESTIGACIÓN
• Categoría IIb (Prometedores; investigación):
- Clasificación molecular CMS
- Perfiles de expresión génica
- Timidilato sintetasa (TS) y Timidín fosforilasa (TP)
- Receptor de factores de crecimiento (EGFR y HER2)
- B-RAF
- Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: EREG/AREG; PIK3CA, PTEN • Categoría III (Poco estudiados):
- Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: Polimorfismos en Fc?R, microRNAs, IGF1-R
- Biomarcadores que intervienen en la reparación de los daños en el ADN producidos por los platinos (ERCC1, XRCC1, ERCC2,
  XRCC3, GADD45A) o que evitan que se produzcan dichos daños (GST) 


• Categoría IV (No útiles):
- Marcadores de angiogénesis
- Marcadores de metástasis e invasión
- Índice de proliferación
- Gen supresor tumoral p53



(1) Frecuencia esperada: 1% en personas de raza blanca.
Especialmente recomendado en casos de sospecha clínica de toxicidad a 5-FU, antes de repetir la dosis.

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Novedades en el Biomarcador

Mutación IDH1/2 Es recomendable determinar la MUTACIÓN IDH1/2

El conocimiento del estatus del IDH1 es de gran valor diagnóstico y tiene, además, relevancia clínica.

Las mutaciones en IDH-1/IDH-2 están presentes en gliomas II y III y en glioblastomas secundarios, pero no en los primarios. Podría emplearse como marcador disgnóstico y como marcador de buen pronóstico de los pacientes con glioblastoma.


Ver laboratorios que utilizan estas técnicas

Estado mutacional del gen BRAF (V600)

Las mutaciones en BRAF en CCR son V600, (BRAFv600), se dan en aproximadamente un 10% de los CCR y son casi siempre excluyentes con las mutaciones en RAS. En un metanálisis22 se analizó la asociación de las mutaciones en BRAF con factores clínico-patológicos en CCR. Se incluyeron 25 estudios con 11.955 pacientes con CCR. El porcentaje de pacientes con mutaciones en BRAFV600E fue 10,8% (1.288/11.955). Las mutaciones en BRAFV600E se asociaron a: KRAS wt (17% vs 1,2%; OR 14,28), estadío TNM avanzado (11,6% vs 8%; OR 1,59), pobre diferenciación (25,6% vs 8%; OR 3,89), histología mucinosa (19,4% vs 8,1%; OR 2,99), MSI (38,9% vs 9,3%; OR 8,18), fenotipo metilador (45,9% vs 9,1%;OR 16,44), Metilación en el promotor de MLH1 (62,5% vs 9,2% ;OR 13,84), mujeres (13,7% vs 8% ;OR 1,71), edad más avanzada (>60 y; 18,6% vs 6,7% ;OR 2,29) y colon proximal (21,6% vs 4,8% ;OR 4,85). Las mutaciones en BRAF en la enfermedad resecable, en un análisis realizado sobre los pacientes incluidos en el PETACC-3, se asoció a un peor pronóstico para supervivencia, pero solo en los pacientes que no tenían MSI (HR 2,2 (1,4-3,4) ; p 0,0003)23.

En la enfermedad avanzada las mutaciones en BRAF se asocian claramente a un peor pronóstico con medianas de supervivencia en estudios modernos de tan solo en torno a los 12 meses (frente a más de 24 meses en los pacientes sin mutaciones en BRAF). No está tan claro sin embargo si las mutaciones en BRAF identifican o no a un subgrupo de pacientes que no se beneficiaría con de los monoclonales antiEGFR. Dos meta-análisis recientemente publicados han intentado contester esta cuestión:

- En el meta-análisis de Pietrantonio y cols24 se incluyeron nueve estudios que habían randomizado 463 pacientes con CCR metastásico BRAF mutado a ser tratados o no con monoclonales antiEGFR. Globalmente no se vio un aumento significativo en la eficacia al añadir antiEGFR ni en SLP (HR, 0,88; IC 95%: 0,67-1,14; p=0,33), ni en supervivencia (HR, 0,91; IC 95%: 0,62-1,34; p=0,63) ni en la tasa de respuestas (OR: 1,31; IC 95%: 0,83-2,08, p=0,25).

- En el meta-análisis de Rowland y cols25 se incluyeron 7 estudios que habían randomizado 351 pacientes con CCR metastásico BRAF mutado a ser tratados o no con monoclonales antiEGFR. Cuando se miraba solo al subgrupo de pacientrcon BRAF mutado, de nuevo no se veía un aumento significativo en la eficacia al añadir antiEGFR ni en SLP (HR, 0,86; IC 95%: 0,61-1,21; p=0,38), ni en supervivencia (HR, 0,97; IC 95%: 0,67-1,41; p=0,88). Sin embargo en este meta-análisis a diferencia del de Pietrantonio, también se consideraban los pacientes con BRAF no mutado (en estos se veían mejorías significativas el SLP, Sv y Rtas) y se estudiaba mediante un test de interacción si las diferencias en eficacia observadas al añadir antiEGFR en los subgrupos BRAF mutado y no mutado podían explicarlas el azar. Se vio que dicho test de interacción no alcanzaba la significación estadística en el caso de la supervivencia (p 0,47) y solo la rozaba en el de la SLP (p 0,07). Concluyen los autores que en este meta-anaálisis no se puede excluir un beneficio con monoclonales antiEGFR en CCR con mutaciones en BRAF. Sin embargo hay que señalar que con el escaso número de pacientes BRAF mutado incluido, lo heterogéneo de los estudios y la influencia posible de otras líneas es difícil que el test de interacción alcanzase la significación estadística en el caso de que realmente los antiEGFR no beneficiasen a los pacientes con BRAF mutado y que cuando se dan estas limitaciones una p <0,1 para el test de interacción puede ser acceptable (en el caso de la SLP es 0,07). En todo caso el beneficio con antiEGFR en pacientes con BRAF mutado parece dudoso y posiblemente sería mínimo y clínicamente poco relevante.

No está pues claro cual puede ser el tratamiento más adecuado para los pacientes con CCR avanzado con BRAF mutado:
- El beneficio con monoclonales anti EGFR, como acabamos de ver, parece ser muy dudoso y en todo caso mínimo.

- El tratamiento con FOLFOXIRI-bevacizumab, en un análisis de subgrupos del Fase III TRIBE26 presentó resultados interesantes en el subgrupo de pacientes con BRAF mutado (SLP y Sv mediana: 7,5 m y 19 m con FOLFOXIRI-BEVA vs 5,5 m y 10,7 m con FOLFOXIRI, HR 0,56 y 0,54, p NS) pero tan solo se randomizaron 53 pacientes en este subgrupo, y esto limita mucho la interpretación de estos resultados

- Se está explorando el posible papel de los TKI antiBRAF. A diferencia de lo que sucede en los melanomas, los anti-BRAF solos no son eficaces en CCR. Existen datos preclínicos que sugieren que la sobreexpresión de EGFR pudiese actuar como mecanismo de escape a los antiBRAF en CCR. Existen datos preclínicos y clínicos iniciales prometedores con las combinaciones de Anti-BRAF + Anti.EGFR Mab +/- 3ª droga (Anti-MEK; Anti-PIK3CA ; Anti-ERK…)

- Está pendiente de estudiar la posible utilidad de inmunomoduladores en CCR con BRAF mutado cuando se asocian a MSI.


Referencias bibliográficas.

22. Chen D, Huang J-F, Liu K, Zhang L-Q, Yang Z, Chuai Z-R, et al. (2014) BRAFV600E Mutation and Its Association with Clinicopathological Features of Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 9(3): e90607. doi:10.1371/journal.pone.0090607

23. Roth AD, Tejpar S, Delorenzi M, Yan P, Fiocca R, et al. Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol. 2010 Jan 20;28(3):466-74.

24. Pietrantonio F, Petrelli F, Coinu A, Di Bartolomeo M, Borgonovo K, et al. Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2015 Mar;51(5):587-94.

25. Rowland A, Dias MM, Wiese MD, Kichenadasse G, McKinnon RA, Karapetis CS, Sorich MJ (2015) Meta-analysis of BRAF mutation as a predictive biomarker of benefit from anti-EGFR monoclonal antibody therapy for RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 112: 1888–1894.

26. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, Lupi C, Sensi E, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1306-15