Cáncer colorrectal

Fernando Rivera Herrero

Responsable de la sección
Hospital Universitario Marqués de
Valdecilla

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad.

Cáncer colorrectal | seleccione biomarcador Descargar guía biomarcadores

Rutinarios

Categoría I

Estado mutacional de los genes KRas y NRas (Exones 2, 3 y 4)
Estado mutacional del gen BRAF (V600)
Inestabilidad de los microsatélites (MSI)
Recomendable

Categoría IIA

Gen deleccionado en el cáncer de colon (DCC)
Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
Células tumorales circulantes y en la médula ósea (CTC)
UGT1A1
Investigación

Categoría IIb (Prometedores; investigación)

Clasificación molecular CMS
Perfiles de expresión génica
Timidilato sintetasa (TS) y Timidín Fosforilasa (TP)
Receptor de factores de crecimiento (EGFR y HER2)
B-RAF
Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: EREG/AREG; PIK3CA, PTEN

Categoría III (Poco estudiados)

Otros posibles biomarcadores de eficacia antiEGFR: Polimorfismos en Fc Gamma R, microRNAs, IGF1-R
Biomarcadores que intervienen en la reparación de los daños en el ADN producidos por los platinos (ERCC1, XRCC1, ERCC2, XRCC3, GADD45A) o que evitan que se produzcan dichos daños (GST)

Categoría IV (No útiles)

Marcadores de angiogénesis
Marcadores de metástasis e invasión
Índice de proliferación
Gen supresor tumoral P53

Categoría I (Rutinarios)
• Estado mutacional de los genes KRas y NRas (Exones 2,3 y 4)
. Estado mutacional del gen BRaf (V600)
. Inestabilidad de microsatélites (MSI)

Categoría IIA (Recomendables)
• Gen deleccionado en el cáncer de colon (DCC)
• Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
• Células tumorales circulantes y en la médula ósea (CTC)
• UGT1A1

INVESTIGACIÓN
• Categoría IIb (Prometedores; investigación):
- Clasificación molecular CMS
- Perfiles de expresión génica
- Timidilato sintetasa (TS) y Timidín fosforilasa (TP)
- Receptor de factores de crecimiento (EGFR y HER2)
- B-RAF
- Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: EREG/AREG; PIK3CA, PTEN • Categoría III (Poco estudiados):
- Otros posibles biomarcadores de eficacia de antiEGFR: Polimorfismos en Fc?R, microRNAs, IGF1-R
- Biomarcadores que intervienen en la reparación de los daños en el ADN producidos por los platinos (ERCC1, XRCC1, ERCC2,
  XRCC3, GADD45A) o que evitan que se produzcan dichos daños (GST) 


• Categoría IV (No útiles):
- Marcadores de angiogénesis
- Marcadores de metástasis e invasión
- Índice de proliferación
- Gen supresor tumoral p53



(1) Frecuencia esperada: 1% en personas de raza blanca.
Especialmente recomendado en casos de sospecha clínica de toxicidad a 5-FU, antes de repetir la dosis.

Descargar tabla de biomarcadores
Ver laboratorios que utilizan estas técnicas

Inestabilidad de los microsatélites (MSI)

La presencia de mecanismos defectivos en la reparación de cruzamientos de ADN produce alteraciones somáticas en el tamaño de las secuencias simples repetitivas de nucleótidos (microsatélites). Este fenómeno, conocido como MSI, viene determinado fundamentalmente por el silenciamiento de los genes reparadores MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Todos los pacientes con síndrome de Lynch y un 15% de los CCR esporádicos tienen MSI. El National Cancer Institute (NCI) ha propuesto un panel de cinco microsatélites para la definición del MSI: son tumores con alta frecuencia de MSI (MSI-H) si dos o más marcadores tienen inestabilidad; tienen baja frecuencia de inestabilidad si sólo tienen un marcador inestable (MSI-L) y son tumores con marcadores estables los MSS. En la práctica clínica la inestabilidad se mide, fundamentalmente, por la determinación inmunohistoquímica (IHC) de las proteínas reparadoras de DNA, hMLH1, hMSH2, hMSH6 y hPMS2.

Globalmente, la MSI se presenta en aproximadamente el 15-20% de los CCR estadío II, en el 10% de los estadíos III, y en algo menos del 5% de los pacientes con estadío IV. La MSI se da en aproximadamente el 15% de los CCR esporádicos y en la mayoría de los asociados a síndrome de Lynch.

MSI en Enfermedad resecable:
Numerosos estudios han determinado el valor pronóstico de los tumores con MSI-H. Tanto en estadios II y III, la presencia de MSI confiere un mejor pronóstico. Hay estudios que sugieren un valor predictivo negativo para los pacientes con tumores MSI-H al recibir tratamiento adyuvante con fluoropirimidinas. Con respecto al beneficio con oxaliplatino adyuvante en los pacientes con MSI, algún estudio que sugiere que sí podría aportar beneficio aunque los datos son limitados. El estudio ECOG 5202 podría ayudar a aclarar mejor el valor pronóstico y predictivo del MSI.

MSI en Enfermedad Avanzada
La MSI en la enfermedad avanzada, ha sido asociada a un peor pronóstico, al contrario de lo que sucede en la enfermedad resecable.

La presencia de MSI identifica tumores con defectos en la reparación del DNA con gran número de mutaciones (tumores hipermutados), que se asocian con la expresión de gran número de epítopos que implican una importante inmunogenicidad de este subgrupo de tumores. La presencia de MSI es un biomarcador que predice eficacia de inmunomoduladores (check point inhibitors) como el pembrolizumab (monoclonal inhibidor de PD-1). En un estudio fase II recientemente publicado32 se evaluó en 41 pacientes con CCR metastático refractario la actividad de pembrolizumab en monoterapia. Se incluyó una cohorte de pacientes con MSI y otra sin MSI. Los dos objetivos principales eran la Respuesta (Immune-related-RR) y la Immuno-related PFS a 20 semanas. Se vio una actividad muy importante en la cohorte de pacientes con tumors con MSI (Ir-RR 40%, Ir-PFS 20 s: 78%; Medianas de Supervivencia y SLP no alcanzadas) y en cambio no se vio actividad en los pacientes con tumores sin MSI (Ir-RR 0%, Ir-PFS 20 s: 11%; Medianas de Supervivencia 5 m y SLP 2,2 m).

En el mismo estudio se incluyó una tercera cohorte de pacientes con tumores digestivos no colorectales con MSI, observándose también en estos pacientes una importante actividad (Ir-RR 71%, Ir-PFS 20 s: 67%).

En la actualidad se está investigando el papel de pembrolizumab (estudio Fase III en primera línea –KEYNOTE 177-, y fase II en pacientes refractarios –KEYNOTE 164-) y de otros check point inhibitors en el tratamiento del CCR con MSI. 

MSI y síndrome de Lynch
La MSI es consecuencia de la pérdida de expresión de las proteínas reparadoras de DNA (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) por el silenciamiento de sus genes. Dicho silenciamiento puede deberse a la metilación de su promotor (tumores hipermetilados) siendo estos casos esporádicos y asociándose el 50% de estos casos a mutaciónes en BRaf. El otro mecanismo de silenciamiento de estos genes reparadores es por mutaciones germinales, lo cual se da en el síndrome de Lynch (también conocido como cáncer colorectal hereditario no asociado a poliposis, o HNPCC por sus siglas en inglés). Se utiliza la presencia de MSI asociada a no mutaciones en B-Raf, para identificar pacientes con posible síndrome de Lynch.


Referencias bibliográficas.

22. Chen D, Huang J-F, Liu K, Zhang L-Q, Yang Z, Chuai Z-R, et al. (2014) BRAFV600E Mutation and Its Association with Clinicopathological Features of Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 9(3): e90607. doi:10.1371/journal.pone.0090607

23. Roth AD, Tejpar S, Delorenzi M, Yan P, Fiocca R, et al. Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol. 2010 Jan 20;28(3):466-74.

24. Pietrantonio F, Petrelli F, Coinu A, Di Bartolomeo M, Borgonovo K, et al. Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2015 Mar;51(5):587-94.

25. Rowland A, Dias MM, Wiese MD, Kichenadasse G, McKinnon RA, Karapetis CS, Sorich MJ (2015) Meta-analysis of BRAF mutation as a predictive biomarker of benefit from anti-EGFR monoclonal antibody therapy for RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 112: 1888–1894.

26. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, Lupi C, Sensi E, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1306-15 

27. Compton CC, Fielding LP, Burgart LJ, Conley B. Prognostic factors in colorectal cancer. College of American Pathologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 979.

28. Popat S, Hubner R, Houlston RS. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol 2005; 23: 609-17.

29. Walter A, Houlston R, Tomlinson I. Association between chromosomal instability and prognosis in colorectal cancer: a meta-analysis. Gut 2008; 57: 941-50.

30. Des Guetz G, Nicolas P, Perret Gy, Morere JF, Uzzan B. Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival? A meta-analysis. Eur J Cancer 2010; 46: 1049-55.

31. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of Fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 3219-26.

32. Dung T. Le, M.D., Jennifer N. Uram, Ph.D., Hao Wang, Ph.D., Bjarne R. et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 2015; 372:2509-2520