Cáncer de mama

Ramón Colomer Bosch

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
Jefe de la sección de oncología médica.

Tomás Pascual Martínez

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
FEA oncología médica

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad.

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Rutinarios
Receptores de estrógeno
Receptores de progesterona
HER-2
Recomendable
Plataforma de expresión génica: ONCOTYPE®
Plataforma de expresión génica: MAMMAPRINT®
Ki-67 (*)
Grado Tumoral
Plataforma de expresión génica: PAM 50®
Plataformas de expresión génica: Endopredict®
uPA/PAI 1(2) **
Determinación de BRCA en línea germinal.
Investigación
ADN/ploidía determinada mediante citometría de flujo
Topoisomerasa II, p27 y p21
Ciclina E
P53
Catepsina D
Proteómica
Infiltrado linfoplasmocitario (TILs)
CYP2D6
CTCs
ESR-1

(*) Ki-67 está analizado, en conjunto, con otros marcadores de proliferación. Según la recomendación de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), no se deben emplear para la toma de decisiones.
(**)uPA/PAI 1: urokinase plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor 1. Validado pero poco utilizado en nuestro medio.

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CTCs

Células tumorales circulantes (CTC)
Método de medición
Las CTC son células presentes en la sangre que poseen características antigénicas o genéticas de un tipo tumoral específico. El significado de las CTC se desconoce por completo. En teoría, la presencia de CTC puede predecir micrometástasis o un comportamiento agresivo del tumor.

Las técnicas deben ser sensibles y específicas, para que permitan su correcta identificación dado que la concentración de CTC en sangre periférica, incluso en pacientes con un proceso metastásico en curso, no supera el índice de una CTC por cada 105 leucocitarias89; es por ello que la mayoría de los sistemas de detección consisten en una fase de enriquecimiento seguida del proceso de detección en sí, podemos decir, que los sistemas de detección se categorizan en dos tipos:

1. Técnicas basadas en la identificacio?n de ácidos nucleicos.

2. Separación de las células tumorales circulantes (citometría): Incluyen una gran variedad de técnicas basadas en inmunohistoquímica, inmunofluorescencia in situ y citometría de flujo90. Estos sistemas aíslan la célula completa permitiendo su caracterización morfológica y molecular. Los más utilizados son:91

- Sistema CellSearch: se trata de un dispositivo automatizado de enriquecimiento y detección inmunocitoquímica. El sistema de enriquecimiento usa partículas magnéticas marcadas con anticuerpos dirigidos a las moléculas de adhesión epitelial (EpCAM) que permite separar a aquellas células que expresen dichos antígenos. Después del enriquecimiento, las células capturadas son enfrentadas con anticuerpos fluorescentes monoclonales contra leucocitos (CD45) y células epiteliales (citoqueratinas 8, 18 y 19), acto seguido, se generan fotografías de las muestras que pueden ser evaluadas por un analista capacitado92 Las CTC se definen como células mononucleares con un perfil inmunológico CD45-/CK+. Este método está autorizado por la FDA para ser usado en la detección de CTC en pacientes diagnósticados con cáncer metástasico de mama, colon y próstata. 

- Ensayo de microfiltrado en membrana: en este método se aprovecha la diferencia de tamaño entre las CTC y las células sanguíneas normales. Aun no se han reportado ensayos clínicos usando esta técnica y tampoco tiene fecha de salida al mercado.

- Adna Test: la prueba Adna es otro sistema basado en enriquecimiento de CTC mediante el uso de perlas con recubrimiento magnético; sin embargo, a diferencia de CellSearch, el sistema usa como blanco del sistema de captura una mezcla de antígenos de superficie en lugar de uno solo. Después del enriquecimiento inmunomagnético el sistema extrae el ARNm que será usado en una subsecuente reacción en cadena de la polimerasa para determinar de manera indirecta el número de CTC a través de la detección de 3 marcadores asociados: MUC1, HER2 y la glicoproteína de superficie GA733-2. Al combinar las técnicas tradicionales de anticuerpos con la reacción en cadena de la polimerasa se obtiene sensibilidad superior a la de CellSearch. Al día de hoy el sistema se comercializa en la Unión Europea para su uso en cáncer colorrectal y de mama, pero no ha obtenido la aprobación regulatoria de la FDA para su comercialización en Estados Unidos.

- CTC-chip: es un método en el cual una placa de micropostes cubiertos con anticuerpos anti-EpCAM interacciona con una muestra de sangre periférica anticoagulada del paciente que se hace circular por la placa mediante un sistema de flujo laminar; se produce un área de contacto mayor que se refleja en una recolección de células EpCAM+ más eficiente. Las CTC capturadas son identificadas mediante microscopia de fluorescencia: positivas para citoqueratinas y negativas para el antígeno de superficie CD-45. La sensibilidad del CTC-chip es mucho mayor a la del sistema CellSearch debido a la mayor superficie de contacto disponible y al lento flujo de la muestra de sangre a través de la placa. Además, atrapa menos leucocitos obteniéndose rendimientos de CTC superiores a 50% de las células capturadas, en comparación con el 0.1% de los sistemas magnéticos. Este sistema aún no se encuentra disponible en el mercado pues todavía está en fase de desarrollo.

Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo
Las células tumorales circulantes han sido estudiadas en oncología en los siguientes escenarios: 

• Las células tumorales circulantes (CTC) son uno de los principales biomarcadores para el diagnóstico y la terapia en el cáncer sistémico. Sin embargo, la tecnología para su detección aún se encuentra en fase de validación, especialmente en el cáncer no metastásico, hecho que en la actualidad impide el uso clínico de las CTC como marcadores diagnósticos. 

• Un estudio prospectivo para evaluar la importancia pronóstica de la detección de CTC en pacientes con cáncer de mama avanzado incluyó 80 pacientes con los siguientes criterios: mujeres con diagnóstico histológico de cáncer de mama, con evidencia de enfermedad metastásica mediante estudios de imagen, empezando una nueva línea de tratamiento o tratamiento para la enfermedad avanzada, con un máximo de dos líneas de tratamiento. Al inicio del estudio se reportaron 49 pacientes que tenía ? 5 CTC en 7.5 mL de sangre total. El número de referencia de CTC se asoció con la supervivencia libre de progresión (HR 2.5, intervalo de confianza del 95%: 1.2 a 5.4). En la última extracción de sangre las pacientes con aumento o CTC persistentemente ? 5 demostraron mayor riesgo estadístico significativo de progresión que las pacientes con CTC < 5 (HR 6.4, IC 95%: 2.8 a 14.6)93.

• Diversos estudios han permitido estimar que las CTC se encuentran en 70-100% de los pacientes con metástasis, así como en 46-71% de pacientes con afectación local. Además, se ha observado que en estadios tempranos de cáncer pueden encontrarse, en promedio, 16 CTC en 20 mL de sangre94.

• En un estudio para evaluar el valor pronóstico de las CTC en pacientes con cáncer de mama metastásico recién diagnosticado se demostró que 30.3% (n = 59) de las pacientes con enfermedad metastásica de novo y 69.7% (n = 129) que presentaron reincidencia de cáncer de mama, así como 61.6% (n = 114) de las pacientes tenían una concentración de CTC < 5 y 38.4% (n = 71) de las que tenían una concentración de CTC ? 5. La mediana de supervivencia global fue de 28.3 meses en las pacientes que tuvieron < 5 CTC por cada 7.5 mL de sangre total y de 15 meses en pacientes con ? 5 CTC por cada 7.5 mL de sangre total (p < 0.0001). Hecho que es independiente de la expresión del receptor HER-2/neu. Se reportó una supervivencia superior entre los pacientes con CTC < 5 si el paciente tenía reincidencia o si la enfermedad metastásica era de novo. Los pacientes con CTC ? 5 tenían una relación de riesgo de muerte de 3.64 (IC 95%: 2.11-6.30) en comparación con los pacientes con < 5 CTC (modelo multivariado)95.

• El ensayo SWOG S0500 aleatorizó a 123 mujeres con diagnóstico de cáncer de mama metastásico que también tuvieron altos niveles de CTC (>5 CTC por cada 7,5 ml de sangre). Los investigadores asignaron a las pacientes que no presentaban disminución de CTCs tras el primer ciclo a continuar con el mismo esquema de quimioterapia o a iniciar un nuevo tratamiento seleccionado por los médicos. No se observaron diferencias significativas en supervivencia libre de progresión ni en supervivencias global entre los dos grupos96.

fig1_mama

 
Recomendación
Los datos actuales no son suficientes para emplear la determinación de CTC en la toma de decisiones en la práctica clínica diaria. 
 

Referencias bibliográficas:
89. Graves H, Czerniecki BJ. Circulating tumor cells in breast cancer patients: an evolving role in patient prognosis and disease progression. Patholog Res Int. 2011;2011:621090. 

90. Ross JS, Slodkowska EA. Circulating and disseminated tumor cells in the management of breast cancer. American journal of clinical pathology. 2009;132(2):237-45.

91. Dotan E, Cohen SJ, Alpaugh KR, Meropol NJ. Circulating tumor cells: evolving evidence and future challenges. The oncologist. 2009;14(11):1070-82.

92. Hou JM, Krebs M, Ward T, Morris K, Sloane R, Blackhall F, et al. Circulating tumor cells, enumeration and beyond. Cancers (Basel). 2010;2(2):1236-50.

93. Nole F, Munzone E, Zorzino L, Minchella I, Salvatici M, Botteri E, et al. Variation of circulating tumor cell levels during treatment of metastatic breast cancer: prognostic and therapeutic implications. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2008;19(5):891-7.

94. Iakovlev VV, Goswami RS, Vecchiarelli J, Arneson NC, Done SJ. Quantitative detection of circulating epithelial cells by Q-RT-PCR. Breast Cancer Res Treat. 2008;107(1):145-54.

95. Dawood S, Broglio K, Valero V, Reuben J, Handy B, Islam R, et al. Circulating tumor cells in metastatic breast cancer: from prognostic stratification to modification of the staging system? Cancer. 2008;113(9):2422-30.

96. Smerage JB, Barlow WE, Hortobagyi GN, Winer EP, Leyland-Jones B, Srkalovic G, et al. Circulating tumor cells and response to chemotherapy in metastatic breast cancer: SWOG S0500. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2014;32(31):3483-9.