Cáncer de mama

Ramón Colomer Bosch

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
Jefe de la sección de oncología médica.

Tomás Pascual Martínez

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
FEA oncología médica

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad.

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Rutinarios
Receptores de estrógeno
Receptores de progesterona
HER-2
Recomendable
Plataforma de expresión génica: ONCOTYPE®
Plataforma de expresión génica: MAMMAPRINT®
Ki-67 (*)
Grado Tumoral
Plataforma de expresión génica: PAM 50®
Plataformas de expresión génica: Endopredict®
uPA/PAI 1(2) **
Determinación de BRCA en línea germinal.
Investigación
ADN/ploidía determinada mediante citometría de flujo
Topoisomerasa II, p27 y p21
Ciclina E
P53
Catepsina D
Proteómica
Infiltrado linfoplasmocitario (TILs)
CYP2D6
CTCs
ESR-1

(*) Ki-67 está analizado, en conjunto, con otros marcadores de proliferación. Según la recomendación de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), no se deben emplear para la toma de decisiones.
(**)uPA/PAI 1: urokinase plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor 1. Validado pero poco utilizado en nuestro medio.

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ESR-1

Se han descrito diversos mecanismos de resistencia a la terapia hormonal, y recientemente se han identificado mutaciones en el gen ER (ESR1). Las mutaciones se producen en el dominio de unión al ligando del RE, lo que produce, RE activado de forma constitutiva, independiente de la unión de éste al ligando. 

Método de medición
Las mutaciones de ESR1 ocurren excepcionalmente en el tumor primario, pero tienen una alta prevalencia en los cánceres de mama avanzado tratados previamente con inhibidores de la aromatasa, lo que implica cambios en la evolución de las células tumorales a partir de un tratamiento selectivo.

Las mutaciones en ESR1, se han considerado muy poco frecuente en pacientes con cáncer de mama durante años, probablemente debido a la utilización de métodos de baja sensibilidad para detectarlas, junto con análisis que se centraron solamente en muestras de tumores primarios. Sin embargo, estudios recientes analizando biopsias de muestras metastásicas, han descrito una proporción sustancial de mutaciones en ESR1 (alrededor del 20%).

En estudios en los que se han analizado muestras pareadas de tumores primarios y metastásicos, se ha demostrado claramente que estas mutaciones han sido en su mayoría adquiridas a lo largo del tiempo y aparecen con mucha mayor frecuencia en muestras metastásicas. Además, la proporción de mutaciones parece aumentar con la exposición sucesiva a las terapias endocrina. En el trabajo de Jeselsohn después de analizar 134 muestras de pacientes con cáncer de mama RE positivo, los autores concluyeron que las mutaciones de ESR1 estaban presentes en el 0% de muestras primarias, en el 7% de las muestras metastásicas en líneas precoces de tratamiento y en el 20% de las muestras metastásicas en enfermedad tardía97, 98. Un trabajo más reciente, utilizando la tecnología PCR digital (ddPCR), ha informado de 7 y 11 mutaciones ESR1 (2,5% y 20%, respectivamente) entre las muestras de cáncer de mama (270 primarias y 55 metastásicas)99.

Además esta mutación, se puede determinar en ctDNA (ADN tumoral circulante) es la fracción derivada del ADN del tumor que puede ser purificado a partir de muestras de plasma. La técnica más empleada actualmente es de digital-PCR (BEAMing, ddPCR). 

Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo 
Varios trabajos se han publicado recientemente realizando análisis secundarios en muestras de archivos de diferentes ensayos clínicos.

EL analisis realizados en las muestars del BOLERO-2 demuestra que dos mutaciones ESR1, Y537S y D538G, se relacionan con tumores biológicamente más invasivos y peores resultadosen supervivencia. El análisis de ctDNA de 541 pacientes con cáncer de mama metastásico que tuvieron recidiva o progresión de la enfermedad durante el tratamiento con inhibidores de aromatasa reveló que 29% de las pacientes (n = 156) tenían una de estas dos mutación en el receptor de estrógeno. Estas pacientes tuvieron una mediana de sobrevida general significativamente menor que las pacientes sin una mutación (20,7 meses frente a 32,1 meses100.

Los pacientes en SoFea con mutaciones ESR1 (39,1%, de los cuales el 49,1% eran policlonal) presentaban mejor supervivencia libre de progresión (SLP) tratadas con fulvestrant que las que recibieron exemestano, mientras que los pacientes sin mutación en ESR1 tenían SLP similar con ambos tratamientos101

En PALOMA-3, las mutaciones ESR1 se encontraron en el plasma de 25,3% de los pacientes, de los cuales 28,6% fueron policlonales. La adicción de palbocliclib a fulvestrant mejoraba la SLP en los pacientes en ambos grupos, tanto con mutación de ESR 1 como sin ella101.

 
Recomendación
Los datos actuales no son suficientes para emplear la determinación de mutaciones de ESR1en la toma de decisiones en la práctica clínica diaria.
 

Referencias bibliográficas
97. Jeselsohn R, Yelensky R, Buchwalter G, Frampton G, Meric-Bernstam F, Gonzalez-Angulo AM, et al. Emergence of constitutively active estrogen receptor-alpha mutations in pretreated advanced estrogen receptor-positive breast cancer. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2014;20(7):1757-67. 

98. Toy W, Shen Y, Won H, Green B, Sakr RA, Will M, et al. ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone-resistant breast cancer. Nature genetics. 2013;45(12):1439-45.

99. Takeshita T, Yamamoto Y, Yamamoto-Ibusuki M, Inao T, Sueta A, Fujiwara S, et al. Droplet digital polymerase chain reaction assay for screening of ESR1 mutations in 325 breast cancer specimens. Transl Res. 2015;166(6):540-53 e2.

100. Chandarlapaty S, Chen D, He W, Sung P, Samoila A, You D, et al. Prevalence of ESR1 Mutations in Cell-Free DNA and Outcomes in Metastatic Breast Cancer: A Secondary Analysis of the BOLERO-2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2016.

101. Fribbens C, O'Leary B, Kilburn L, Hrebien S, Garcia-Murillas I, Beaney M, et al. Plasma ESR1 Mutations and the Treatment of Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2016.