Cáncer de mama

Ramón Colomer Bosch

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
Jefe de la sección de oncología médica.

Tomás Pascual Martínez

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
FEA oncología médica

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad.

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Rutinarios
Receptores de estrógeno
Receptores de progesterona
HER-2
Recomendable
Plataforma de expresión génica: ONCOTYPE®
Plataforma de expresión génica: MAMMAPRINT®
Ki-67 (*)
Grado Tumoral
Plataforma de expresión génica: PAM 50®
Plataformas de expresión génica: Endopredict®
uPA/PAI 1(2) **
Determinación de BRCA en línea germinal.
Investigación
ADN/ploidía determinada mediante citometría de flujo
Topoisomerasa II, p27 y p21
Ciclina E
P53
Catepsina D
Proteómica
Infiltrado linfoplasmocitario (TILs)
CYP2D6
CTCs
ESR-1

(*) Ki-67 está analizado, en conjunto, con otros marcadores de proliferación. Según la recomendación de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), no se deben emplear para la toma de decisiones.
(**)uPA/PAI 1: urokinase plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor 1. Validado pero poco utilizado en nuestro medio.

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Plataforma de expresión génica: MAMMAPRINT®

El explosivo crecimiento de la biología molecular adquirido en los últimos años, y especialmente la tecnología basada en microarrays (matriz sobre un sustrato sólido que permite analizar grandes cantidades de material biológico como el DNA o RNA) con el análisis simultáneo de cientos de miles de genes, ha permitido la oportunidad de delinear un exhaustivo y completo perfil de las características del cáncer de mama. En función del perfil de expresión de genes, es posible definir firmas genéticas con un significado pronóstico; es decir, que permitan identificar pacientes con un riesgo significativamente aumentado de recaída y/o predictivo o, lo que es lo mismo, que definan una población de pacientes que se beneficien más de un tratamiento determinado.


Método de determinación

Hay dos formas de realizar perfiles moleculares usados en laboratorios: análisis no supervisados y supervisados. Los no supervisados (sin hipótesis previa) permiten examinar el patrón de expresión génica y refleja las diferencias inherentes biológicas. Los análisis supervisados son los que tienen grupos de genes designados para diferenciar tumores con un objetivo clínico definido. Además, están los análisis semisupervisados q los datos de expresión génica y los datos clínicos, y así los datos clínicos son usados para identificar una lista de genes que se correlacionan con las variables clínicas de interés.

Estas técnicas de análisis de perfiles genéticos (y sus posteriores equivalentes inmunohistoquímicos) han dado lugar a dos tipos de estudios: aquellos que utilizan los perfiles genéticos para predecir la evolución de la enfermedad (valor pronóstico) y aquellos otros que han descrito una nueva taxonomía molecular con implicaciones diagnósticas y terapéuticas (valor predictivo).

Actualmente existen más de 100 perfiles génicos desarrollados, los más conocidos son los siguientes (tabla 1). 

Tabla 1 cáncer de mama

Tabla 1: Características de los perfiles génicos con valor pronósticos más utilizados34. *RT-PCR: Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa; **No disponibles actualmente en España. 

Mammaprint®

Definición

El test MammaPrint® mide el nivel de expresión de cada uno de los 70 genes seleccionados en una muestra de tumor de cáncer de mama obtenida quirúrgicamente. La medida de la actividad génica se realiza analizando los ARNm de la células tumorales. La prueba está basada en la tecnología de microrray. Para ello se marcan los ARNm obtenidos de las células tumorales de las pacientes y se hibridan con secuencias de ADN de genes conocidos sobre un chip microarray comercial.

Una vez realizada la prueba, mediante un algoritmo, se asigna una puntuación que permite determinar si la paciente presenta bajo alto riesgo de recaída y desarrollo de matástasis a 10 años sin tratamiento adyuvante.


Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo

Un grupo de investigadores de la Universidad de Amsterdam fue el primero en comunicar un perfil genético de 70 genes (Mammaprint®, Agendia) con valor pronóstico en una serie de 78 pacientes con cáncer de mama sin afectación de ganglios axilares y menores de 55 años39. Un año después, los mismos autores validaron este perfil en un grupo más amplio de 295 pacientes que incluían que incluían también a pacientes con afectación axilar, así como con tratamiento y sin tratamiento adyuvante sistémico40. En este segundo estudio, las pacientes con el perfil génico desfavorable presentaron una tasa de supervivencia libre de recaída, a diez años, del 50,6%, mientras que, en las pacientes con el perfil favorable, esta tasa fue del 85%. El perfil resultó un factor pronóstico con un hazard ratio (HR) de 5,1 para las metástasis a distancia, independiente de otros factores pronósticos en el análisis multivariante. Un segundo estudio de validación, realizado en 302 pacientes de cinco centros europeos (TRANSBIG), confirmó estos resultados. La tasa de supervivencia libre de metástasis a distancia a 10 años fue 90% y 69% para las pacientes de bajo y alto riesgo respectivamente. Aproximadamente un 34% de pacientes con ganglios negativos que son considerados de alto riesgo en Adjuvant! Online por factores clínicos presentan un perfil de bajo riesgo por Mammaprint, y en cambio un 14% de pacientes con criterios clínicos de bajo riesgo corresponden a un perfil genómico de alto riesgo41.9, 10

El valor predictivo de Mammaprint se ha estudiado en un análisis conjunto de 541 pacientes procedentes de diferentes series, de las cuales 315 recibieron terapia endocrina y 226 recibieron quimioterapia seguida de hormonoterapia. En el grupo de pacientes de bajo riesgo la tasa de supervivencia libre de recaída a distancia (DDFS) fue 93% para las que recibieron solo terapia endocrina y 99% para las que recibieron quimioterapia seguida de terapia endocrina. En el grupo de alto riesgo la DDFS fue 76% vs 88%. Estos resultados se mantuvieron en el análisis multivariante42.

En el estudio RASTER se incluyeron 427 pacientes de forma prospectiva en un periodo de tiempo de 2004 a 2006 y se recomendó a los investigadores el uso de quimioterapia en las pacientes de alto riesgo, por tanto no se trataba de un estudio aleatorizado. El uso de Mammaprint cambió la decisión de usar quimioterapia en un 20% de pacientes. La tasa de DDFS fue del 96.1% en el grupo de bajo riesgo y del 89.8% en el grupo de alto riesgo, de estas pacientes el 85% recibió tratamiento de quimioterapia43.

El valor de Mammaprint® como herramienta en la toma de decisiones de tratamiento en pacientes ha sido estudiado en un ensayo internacional multicéntrico prospectivo llamado MINDACT (Microarray In Node-Negative Disease may Avoid Chemotherapy). El estudio, que se ha presentado en parte, confirma la hipótesis principal de que la integración de la firma genómica permite la identificación de una cohorte de tumores ER-positivos con buen pronóstico sólo con la terapia endocrina, independientemente de un mayor estadio T y estado N1. La mayoría de tumores ER-positivo, HER2 negativo, en estadios I y II, incluyendo N1, justifican el uso del perfil genómico para una óptima toma de decisiones de terapia adyuvante44.

En 2016, la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) no recomienda el uso del ensayo de 70 genes para decidir si una paciente con cáncer de mama RE/RP positivo, HER2-negativo (sin o con ganglios axilares afectados), ni en cáncer de mama HER2 positivo o triple negativo, para decidir el uso de quimioterapia adyuvante59. Esta recomendación ha motivado correspondencia cuestionando y justificando la recomendación102-105.
 
 
Recomendación
Mammaprint® es un test que permite clasificar a las pacientes con ganglios negativos en dos grupos de pronóstico claramente definidos. Ello permite identificar un grupo de pacientes con excelente pronóstico que quizá no se benefician de la quimioterapia. 

La evidencia sobre la utilidad predictiva de Mammaprint para elegir usar quimioterapia es aún limitada, aunque muchos clínicos la emplean rutinariamente.  

 

Referencias bibliográficas.

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44. Piccart M RE, Van' t Veer L, Slaets L, Delaloge S, et al. Primary analysis of the EORTC 10041/ BIG 3-04 MINDACT study: a prospective, randomized study evaluating the clinical utility of the 70-gene signature (MammaPrint) combined with common clinical-pathological criteria for selection of patients for adjuvant chemotherapy in breast cancer with 0 to 3 positive nodes. . CT039 AACR Annual Meeting, Apr 2016, New Orleans. 2016. 

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