Cáncer de mama

Ramón Colomer Bosch

Tomás Pascual Martínez
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(*) Ki-67 está analizado, en conjunto, con otros marcadores de proliferación. Según la recomendación de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), no se deben emplear para la toma de decisiones.
(**)uPA/PAI 1: urokinase plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor 1. Validado pero poco utilizado en nuestro medio.
Novedades en el Biomarcador
PAM 50
RECEPTOR DE ESTRÓGENO Y RECEPTOR DE PROGESTERONA
Métodos de medición
Existen cuatro metodos de determinacion de la expresion del receptor de estrogeno (RE) y progesterona1:
- Bioquimica.
- Inmunohistoquimica (IHC).
- Inmunofluorescencia.
- Reacción en cadena de la polimerasa en transcripción reversa (RT-PCR) utilizando la plataforma de determinación de la expresión de 21 genes (OncotypeR).
La técnica recomendada es la IHC. Ademas, existe una alta tasa de correlación entre la determinación de la expresión del RE por IHC entre el laboratorio local y la determinación en un laboratorio central.
RECEPTOR DE ESTRÓGENO (RE) Y RECEPTOR DE PROGESTERONA (RP)
Métodos de medición
Recomendación
Los receptores de estrógeno y progesterona debe determinarse en todas las pacientes con carcinoma de mama invasivo en el tumor primario en el momento del diagnóstico de la enfermedad.
Se recomienda la reevaluación del estado hormonal tumoral mediante rebiopsia de las metástasis en caso de que la paciente tenga una recaída. Los niveles positivos de receptores hormonales se emplean para indicar el uso de los tratamientos hormonales. |
HER2
Métodos de medición
Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo
Recomendación
La expresión y/o amplificación de HER-2 se debe determinar en todas las pacientes con cáncer de mama al diagnóstico de la enfermedad
En el caso de que la paciente tenga enfermedad metastásica y no se hubiera determinado el HER-2 previamente, éste se debe establecer en el tejido metastásico, o en el tumor primario si no es posible biopsiar la metástasis. La positividad de HER2 es clave para considerar la administración de terapia antiHER-2 tanto en enfermedad localizada como en enfermedad metastásica. |
RECOMENDABLE
GRADO DE DIFERENCIACIÓN TUMORAL
Un mayor grado de desdiferenciación se asocia a un mal pronóstico.
Método de medición
Utilidad clínica
Recomendación
Se recomienda que se determine el grado de diferenciación tumoral en todas las pacientes con carcinoma de mama invasivo, en el tumor primario al diagnóstico de la enfermedad, como factor pronóstico de la enfermedad.
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Ki-67
El antígeno Ki-67 es un marcador de proliferación celular muy relacionado con el grado de diferenciación.
Método de determinación
Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo
Recomendación
No se recomienda el uso de los marcadores de proliferación, de forma aislada, para la toma de decisiones en la práctica diaria.
Ki-67, sin embargo, es un indicador de proliferación celular que muchos clínicos consideran útil en asociación con otros factores pronósticos y predictivos a la hora de tomar decisiones de tratamiento. Así, en pacientes con tumores de mama RE+ con ganglios negativos, la presencia de un Ki-67 elevado puede ayudar a indicar la necesidad de administrar quimioterapia. |
PERFILES DE EXPRESIÓN GÉNICA
Método de determinación
Actualmente existen más de 100 perfiles génicos desarrollados, los más conocidos son los siguientes (tabla 1).
Tabla 1: Características de los perfiles génicos con valor pronósticos más utilizados34. *RT-PCR: Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa; **No disponibles actualmente en España.
Oncotype®
Definición
Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo
Otros estudios en curso (RxPONDER37 y OPTIMA38) están evaluando si la quimioterapia adyuvante es beneficiosa en pacientes con cáncer de mama RE positivo HER2 negativo con ganglios linfáticos axilares positivos y una RS de 25 o menos.
ASCO recomienda el uso de OncotypeDx exclusivamente para pacientes con tumores RE+ y sin afectación ganglionar30, no así en casos HER2+, triple negativo o con ganglios positivos.
Recomendación
OncotypeDx puede ser una herramienta útil para evitar administrar quimioterapia en pacientes con cáncer de mama RE+ sin afectación ganglionar, en las que existan dudas de la administración de quimioterapia.
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Mammaprint®
Definición
Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo
Recomendación
Mammaprint® es un test que permite clasificar a las pacientes con ganglios negativos en dos grupos de pronóstico claramente definidos. Ello permite identificar un grupo de pacientes con excelente pronóstico que quizá no se benefician de la quimioterapia.
La evidencia sobre la utilidad predictiva de Mammaprint para elegir usar quimioterapia es aún limitada, aunque muchos clínicos la emplean rutinariamente. |
PAM 50-Prosigna
Definición
Utilidad Clínica
Recomendación
PAM 50 permite identificar subtipos intrínsecos de cáncer de mama (luminal A, luminal B, Her2-enrequecido y basal-like) realizando un análisis del tumor en parafina
PAM 50 proporciona información pronóstica mediante un ROR score que clasifica a la pacientes en 3 grupos de bajo, intermedio y alto riesgo. PAM 50 puede emplearse para guiar el uso de quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama RE+, HER2-negativo sin afectación axilar. |
Endopredict®
Definición
Recomendación
Endopredict proporciona información pronóstica en cáncer de mama operado.
Endopredict puede emplearse para guiar el uso de quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama RE positivo, HER2-negativo sin afectación axilar. |
UPA/PAI1
Métodos de medición
Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo
Recomendación
Endopredict proporciona información pronóstica en cáncer de mama operado.
Endopredict puede emplearse para guiar el uso de quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama RE positivo, HER2-negativo sin afectación axilar. |
DETERMINACION DE BRCA EN LA LINEA GERMINAL
Una proporción elevada de los cánceres de mama hereditarios se relacionan con mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2.
Métodos de medición
Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo.
En el cáncer de mama, la mutación de BRCA no se asocia a un peor pronóstico comparado con las pacientes sin mutación.
Recomendación
Debe proponerse el estudio de BRCA en línea germinal a toda paciente con criterios de síndrome familiar de cáncer de mama y ovario o perteneciente a una familia con mutación conocida.
Las sales de platino pueden ser consideradas en el tratamiento neoadyuvante y en el tratamiento del cáncer metastásico en pacientes con cáncer de mama y una mutación BRCA. |
EVIDENCIA INSUFICIENTE
INFILTRADO LINFOPLASMOCITARIO (TILs)
Método de medición
Utilidad clínica
Recomendación
La presencia de altos niveles de infiltración linfocitaria en el estroma tumoral están relacionados con un mejor pronóstico en cáncer de mama, en especial en los tumores Triple negativo y HER2 positivo.
El empleo de TIL como biomarcador pronóstico de cáncer de mama precoz presenta numerosas variabilidades en su evaluación, por lo que puede representar una valiosas herramienta para el futuro, pero aún está en fase de desarrollo. Por lo cual aún no se puede recomendar en la práctica clínica habitual. |
ADN/PLOIDÍA DETERMINADA MEDIANTE CITOMETRÍA DE FLUJO
Método de medición La determinación de la fracción de células en fase S, mediante citometría de flujo del ADN, es uno de los marcadores de proliferación en el cáncer de mama72.
Las principales limitaciones de esta técnica derivan de:
• Los métodos de medición han variado de un estudio a otro debido a las diferentes formas de procesamiento del tejido y de conversión de la información obtenida a histogramas.
• Los estudios publicados adolecen de un bajo número de pacientes y los puntos de corte no se han definido de forma prospectiva.
Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo
En estudios con más de 200 pacientes, una elevada fracción de células en fase S se ha asociado a una peor supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global.
Recomendación
La presencia de altos niveles de infiltración linfocitaria en el estroma tumoral están relacionados con un mejor pronóstico en cáncer de mama, en especial en los tumores Triple negativo y HER2 positivo.
El empleo de TIL como biomarcador pronóstico de cáncer de mama precoz presenta numerosas variabilidades en su evaluación, por lo que puede representar una valiosas herramienta para el futuro, pero aún está en fase de desarrollo. Por lo cual aún no se puede recomendar en la práctica clínica habitual. |
CYP2D6
Métodos de medición
Existen tests de microarray para la determinación de los polimorfismos del gen que codifica CYP2D6. Uno de ellos es el test AmpliChip CYP450, que ha sido aprobado por la FDA y permite detectar 27 variantes, incluyendo las no funcionantes.
Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo.
Se ha informado de que los beneficios del tamoxifeno en las mujeres con tumores RE positivos podrían limitarse a aquellas pacientes cuyo genotipo CYP2D6 permite que éste se metabolice en su metabolito activo conocido como endoxifeno.
Existen ciertas evidencias en la literatura de que las pacientes con las variantes no funcionantes y las metabolizadoras intermedias tratadas con tamoxifeno tienen peor supervivencia.
La Sociedad Americana de Oncología Clínica en 2016 no recomienda el uso de los polimorfismos de CYP2D6 para seleccionar el tratamiento con Tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama59
Recomendación
No se puede recomendar el uso rutinario CYP2D6. en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama.
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Gen p53
Método de medición
El gen p53 es un gen supresor del cáncer situado en el cromosoma 17p; es el sitio más frecuente de las alteraciones genéticas del cáncer humano. El 50% o más de los tumores humanos contienen mutaciones de este gen. La pérdida homocigótica del gen p-53 aparece en casi todos los tipos de cáncer, entre ellos el cáncer de mama, pulmón y colon77.
• Determinación de mutaciones o deleciones del gen p53 mediante PCR (reacción en cadena de la polimerasa).
Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo
Las principales limitaciones, para asumir p53 como un factor pronóstico, son las siguientes:
• La determinación de p53 por IHC detecta tanto la proteína mutada como la proteína normal (wildtype), por lo que es probable que no sea un reflejo lo suficientemente seguro de las alteraciones de p53 para su aplicación desde el punto de vista clínico.
• La mayoría de estudios no tuvieron en consideración el tratamiento realizado por las pacientes y pueden estar sesgados.
• Aunque es posible que las mutaciones de p53 estén asociadas a un peor pronóstico, los métodos que permiten una determinación más precisa de la alteración de p53 son caros y no están disponibles para su uso de forma rutinaria.
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Recomendaci&CATEPSINA D
Método de medición La catepsina D se puede determinar de dos formas: • Mediante la innmunohistoquímica. • A través de la cuantificación de catepsina D en el citosol mediante ELISA. Diferentes estudios han elegido distintos puntos de corte para su uso como factor pronóstico. Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo Dos estudios han definido el valor de la catepsina D como factor pronóstico: • Un estudio realizado a principios de la década de 1990 incluyó a 2.810 pacientes, de las cuales 1.412 eran mujeres con ganglios negativos que no recibieron tratamiento adyuvante. Se empleó un punto de corte de 45,2 pmol/mg, el cual describió que la catepsina D era un factor pronóstico débil tanto para los pacientes con ganglios positivos como para aquellos con ganglios negativos (HR de 1,39). • En otro estudio posterior con 1.851 pacientes, de las cuales 1.182 eran mujeres con ganglios negativos, al emplear un punto de corte de 10 pmol/mg se confirmó que la catepsina D se asociaba a un riesgo aumentado de recaída con un HR de 1,7 tanto en el análisis univariante como en el análisis multivariante82, 83.
MARCADORES DE PROLIFERACIÓN: CICLINA D, p27, p21, TIMIDINA CINASA, TOPOISOMERASA Método de medición Se ha empleado la inmunohistoquímica para determinar varios marcadores de proliferación celular: • Enzimas implicadas en el metabolismo del ADN (timidina cinasa). • Enzimas implicadas en los puntos de control del ciclo celular (ciclinas D y E, p27, p21). • Enzimas implicadas en los procesos de replicación del ADN (topoisomerasa II). Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo Los marcadores de proliferación se han estudiado principalmente como factor pronóstico y apenas se han correlacionado con predicción de respuesta a un tratamiento. Una revisión de 132 artículos, que incluye a 159.516 pacientes, concluyó que los factores proliferativos antes mencionados, incluyendo el Ki67, no podían ser recomendados en la práctica clínica para asignar a pacientes a grupos pronósticos, ya que los datos actuales no alcanzan un nivel de evidencia suficiente, entre otros motivos debido a la falta de estandarización de los métodos de medición29.
CICLINA E Método de medición La ciclina E es una proteína de 50 Kd que se expresa en la fase final de G1 del ciclo celular. La asociación de ciclina E con la ciclina dependiente de la cinasa 2 (CDK2) activa a ésta y promueve la transición a la fase S. La actividad del complejo ciclina E-CDK2 está inhibida por las proteínas p21 y p27. En el cáncer de mama, la ciclina E es escindida por elastasas, lo que da lugar a fragmentos de bajo peso molecular que tienen mayor afinidad por CDK2 y son resistentes a la acción de p21 y p27. La ciclina E intacta se ha determinado mediante: • IHC en tumores parafinados84. • Determinación de ARNm mediante RT-PCR en tejido congelado y fresco. • Los fragmentos de bajo peso molecular de la ciclina E (LMW ciclina E) se han medido mediante un análisis de Western blot en tejido fresco congelado85. Existe una discordancia de hasta un 37% entre la determinación de proteína por IHC y Western blot. Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo Los niveles elevados de ciclina E se han asociado a un peor pronóstico, aunque existen datos en la literatura que no son consistentes, entre otros motivos por haberse empleado diferentes métodos de evaluación (IHC y Western blot). Un metaanálisis en 2.534 pacientes incluidos en 12 estudios mostró en el análisis multivariante que la sobreexpresión de ciclina E se asoció a un riesgo aumentado de recaída (HR 1,72; IC del 95%: 0,95-3,10), y de mortalidad específica (HR 2,86; IC del 95%: 1,85-4,41).85, 86 Gao et al también llevaron a cabo un metaanálisis de 7.759 pacientes con cáncer de mama de 23 estudios y evaluaron la correlación entre la sobreexpresión de ciclina E y la supervivencia en. Los resultados sugieren que la sobreexpresión de ciclina E tuvo un impacto desfavorable en la supervivencia global (SG; HR = 1,30) y supervivencia específica de cáncer de mama (HR = 1,48), pero no en la supervivencia libre de enfermedad (HR = 1,11). De manera significativa, los riesgos eran encontrado entre las pacientes con cáncer de mama en estadio I-II (HR = 1,75)87. Se necesitan investigaciones adicionales para establecer el papel de ciclina E en el tratamiento del cáncer de mama con inhibidores CDK 4/6, que se han aprobado recientemente. Hasta ahora solo se han llevado estudios preclínicos88.
PROTEÓMICA Método de medición Existen dos formas principales de realizar un perfil proteico en el suero: • Análisis múltiple de ELISA. • Análisis de espectroscopia de masas: - Éste es el más ampliamente utilizado. - Antes de realizar la espectroscopia de masas, se suelen separar las proteínas uniéndolas a superficies (SELDI: surface-enhanced laser desorption and ionization) o a matrices (MALDI: matrix-associated laser desorption and ionization). Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo Existen datos limitados en la literatura acerca del empleo de perfiles proteómicos como factor pronóstico, y aquéllos de los que disponemos son análisis retrospectivos. En un análisis jerarquizado de la expresión de 26 proteínas, mediante IHC, se identificó un set de 21 proteínas cuya expresión conjunta (perfil de mal pronóstico) se asoció a una peor supervivencia libre de metástasis en el análisis retrospectivo de una población de 552 pacientes con cáncer de mama precoz.
Células tumorales circulantes (CTC) Método de medición Las CTC son células presentes en la sangre que poseen características antigénicas o genéticas de un tipo tumoral específico. El significado de las CTC se desconoce por completo. En teoría, la presencia de CTC puede predecir micrometástasis o un comportamiento agresivo del tumor.
Las técnicas deben ser sensibles y específicas, para que permitan su correcta identificación dado que la concentración de CTC en sangre periférica, incluso en pacientes con un proceso metastásico en curso, no supera el índice de una CTC por cada 105 leucocitarias89; es por ello que la mayoría de los sistemas de detección consisten en una fase de enriquecimiento seguida del proceso de detección en sí, podemos decir, que los sistemas de detección se categorizan en dos tipos:
1. Técnicas basadas en la identificación de ácidos nucleicos.
2. Separación de las células tumorales circulantes (citometría): Incluyen una gran variedad de técnicas basadas en inmunohistoquímica, inmunofluorescencia in situ y citometría de flujo90. Estos sistemas aíslan la célula completa permitiendo su caracterización morfológica y molecular. Los más utilizados son:91
- Sistema CellSearch: se trata de un dispositivo automatizado de enriquecimiento y detección inmunocitoquímica. El sistema de enriquecimiento usa partículas magnéticas marcadas con anticuerpos dirigidos a las moléculas de adhesión epitelial (EpCAM) que permite separar a aquellas células que expresen dichos antígenos. Después del enriquecimiento, las células capturadas son enfrentadas con anticuerpos fluorescentes monoclonales contra leucocitos (CD45) y células epiteliales (citoqueratinas 8, 18 y 19), acto seguido, se generan fotografías de las muestras que pueden ser evaluadas por un analista capacitado92 Las CTC se definen como células mononucleares con un perfil inmunológico CD45-/CK+. Este método está autorizado por la FDA para ser usado en la detección de CTC en pacientes diagnósticados con cáncer metástasico de mama, colon y próstata. - Ensayo de microfiltrado en membrana: en este método se aprovecha la diferencia de tamaño entre las CTC y las células sanguíneas normales. Aun no se han reportado ensayos clínicos usando esta técnica y tampoco tiene fecha de salida al mercado.
- Adna Test: la prueba Adna es otro sistema basado en enriquecimiento de CTC mediante el uso de perlas con recubrimiento magnético; sin embargo, a diferencia de CellSearch, el sistema usa como blanco del sistema de captura una mezcla de antígenos de superficie en lugar de uno solo. Después del enriquecimiento inmunomagnético el sistema extrae el ARNm que será usado en una subsecuente reacción en cadena de la polimerasa para determinar de manera indirecta el número de CTC a través de la detección de 3 marcadores asociados: MUC1, HER2 y la glicoproteína de superficie GA733-2. Al combinar las técnicas tradicionales de anticuerpos con la reacción en cadena de la polimerasa se obtiene sensibilidad superior a la de CellSearch. Al día de hoy el sistema se comercializa en la Unión Europea para su uso en cáncer colorrectal y de mama, pero no ha obtenido la aprobación regulatoria de la FDA para su comercialización en Estados Unidos.
- CTC-chip: es un método en el cual una placa de micropostes cubiertos con anticuerpos anti-EpCAM interacciona con una muestra de sangre periférica anticoagulada del paciente que se hace circular por la placa mediante un sistema de flujo laminar; se produce un área de contacto mayor que se refleja en una recolección de células EpCAM+ más eficiente. Las CTC capturadas son identificadas mediante microscopia de fluorescencia: positivas para citoqueratinas y negativas para el antígeno de superficie CD-45. La sensibilidad del CTC-chip es mucho mayor a la del sistema CellSearch debido a la mayor superficie de contacto disponible y al lento flujo de la muestra de sangre a través de la placa. Además, atrapa menos leucocitos obteniéndose rendimientos de CTC superiores a 50% de las células capturadas, en comparación con el 0.1% de los sistemas magnéticos. Este sistema aún no se encuentra disponible en el mercado pues todavía está en fase de desarrollo.
Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo Las células tumorales circulantes han sido estudiadas en oncología en los siguientes escenarios: • Las células tumorales circulantes (CTC) son uno de los principales biomarcadores para el diagnóstico y la terapia en el cáncer sistémico. Sin embargo, la tecnología para su detección aún se encuentra en fase de validación, especialmente en el cáncer no metastásico, hecho que en la actualidad impide el uso clínico de las CTC como marcadores diagnósticos.
• Un estudio prospectivo para evaluar la importancia pronóstica de la detección de CTC en pacientes con cáncer de mama avanzado incluyó 80 pacientes con los siguientes criterios: mujeres con diagnóstico histológico de cáncer de mama, con evidencia de enfermedad metastásica mediante estudios de imagen, empezando una nueva línea de tratamiento o tratamiento para la enfermedad avanzada, con un máximo de dos líneas de tratamiento. Al inicio del estudio se reportaron 49 pacientes que tenía ≥ 5 CTC en 7.5 mL de sangre total. El número de referencia de CTC se asoció con la supervivencia libre de progresión (HR 2.5, intervalo de confianza del 95%: 1.2 a 5.4). En la última extracción de sangre las pacientes con aumento o CTC persistentemente ≥ 5 demostraron mayor riesgo estadístico significativo de progresión que las pacientes con CTC < 5 (HR 6.4, IC 95%: 2.8 a 14.6)93.
• Diversos estudios han permitido estimar que las CTC se encuentran en 70-100% de los pacientes con metástasis, así como en 46-71% de pacientes con afectación local. Además, se ha observado que en estadios tempranos de cáncer pueden encontrarse, en promedio, 16 CTC en 20 mL de sangre94.
• En un estudio para evaluar el valor pronóstico de las CTC en pacientes con cáncer de mama metastásico recién diagnosticado se demostró que 30.3% (n = 59) de las pacientes con enfermedad metastásica de novo y 69.7% (n = 129) que presentaron reincidencia de cáncer de mama, así como 61.6% (n = 114) de las pacientes tenían una concentración de CTC < 5 y 38.4% (n = 71) de las que tenían una concentración de CTC ≥ 5. La mediana de supervivencia global fue de 28.3 meses en las pacientes que tuvieron < 5 CTC por cada 7.5 mL de sangre total y de 15 meses en pacientes con ≥ 5 CTC por cada 7.5 mL de sangre total (p < 0.0001). Hecho que es independiente de la expresión del receptor HER-2/neu. Se reportó una supervivencia superior entre los pacientes con CTC < 5 si el paciente tenía reincidencia o si la enfermedad metastásica era de novo. Los pacientes con CTC ≥ 5 tenían una relación de riesgo de muerte de 3.64 (IC 95%: 2.11-6.30) en comparación con los pacientes con < 5 CTC (modelo multivariado)95.
• El ensayo SWOG S0500 aleatorizó a 123 mujeres con diagnóstico de cáncer de mama metastásico que también tuvieron altos niveles de CTC (>5 CTC por cada 7,5 ml de sangre). Los investigadores asignaron a las pacientes que no presentaban disminución de CTCs tras el primer ciclo a continuar con el mismo esquema de quimioterapia o a iniciar un nuevo tratamiento seleccionado por los médicos. No se observaron diferencias significativas en supervivencia libre de progresión ni en supervivencias global entre los dos grupos96.
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ESR 1 Se han descrito diversos mecanismos de resistencia a la terapia hormonal, y recientemente se han identificado mutaciones en el gen ER (ESR1). Las mutaciones se producen en el dominio de unión al ligando del RE, lo que produce, RE activado de forma constitutiva, independiente de la unión de éste al ligando. Método de medición Las mutaciones de ESR1 ocurren excepcionalmente en el tumor primario, pero tienen una alta prevalencia en los cánceres de mama avanzado tratados previamente con inhibidores de la aromatasa, lo que implica cambios en la evolución de las células tumorales a partir de un tratamiento selectivo.
Las mutaciones en ESR1, se han considerado muy poco frecuente en pacientes con cáncer de mama durante años, probablemente debido a la utilización de métodos de baja sensibilidad para detectarlas, junto con análisis que se centraron solamente en muestras de tumores primarios. Sin embargo, estudios recientes analizando biopsias de muestras metastásicas, han descrito una proporción sustancial de mutaciones en ESR1 (alrededor del 20%).
En estudios en los que se han analizado muestras pareadas de tumores primarios y metastásicos, se ha demostrado claramente que estas mutaciones han sido en su mayoría adquiridas a lo largo del tiempo y aparecen con mucha mayor frecuencia en muestras metastásicas. Además, la proporción de mutaciones parece aumentar con la exposición sucesiva a las terapias endocrina. En el trabajo de Jeselsohn después de analizar 134 muestras de pacientes con cáncer de mama RE positivo, los autores concluyeron que las mutaciones de ESR1 estaban presentes en el 0% de muestras primarias, en el 7% de las muestras metastásicas en líneas precoces de tratamiento y en el 20% de las muestras metastásicas en enfermedad tardía97, 98. Un trabajo más reciente, utilizando la tecnología PCR digital (ddPCR), ha informado de 7 y 11 mutaciones ESR1 (2,5% y 20%, respectivamente) entre las muestras de cáncer de mama (270 primarias y 55 metastásicas)99.
Además esta mutación, se puede determinar en ctDNA (ADN tumoral circulante) es la fracción derivada del ADN del tumor que puede ser purificado a partir de muestras de plasma. La técnica más empleada actualmente es de digital-PCR (BEAMing, ddPCR). Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo Varios trabajos se han publicado recientemente realizando análisis secundarios en muestras de archivos de diferentes ensayos clínicos. EL analisis realizados en las muestars del BOLERO-2 demuestra que dos mutaciones ESR1, Y537S y D538G, se relacionan con tumores biológicamente más invasivos y peores resultadosen supervivencia. El análisis de ctDNA de 541 pacientes con cáncer de mama metastásico que tuvieron recidiva o progresión de la enfermedad durante el tratamiento con inhibidores de aromatasa reveló que 29% de las pacientes (n = 156) tenían una de estas dos mutación en el receptor de estrógeno. Estas pacientes tuvieron una mediana de sobrevida general significativamente menor que las pacientes sin una mutación (20,7 meses frente a 32,1 meses100.
Los pacientes en SoFea con mutaciones ESR1 (39,1%, de los cuales el 49,1% eran policlonal) presentaban mejor supervivencia libre de progresión (SLP) tratadas con fulvestrant que las que recibieron exemestano, mientras que los pacientes sin mutación en ESR1 tenían SLP similar con ambos tratamientos101.
En PALOMA-3, las mutaciones ESR1 se encontraron en el plasma de 25,3% de los pacientes, de los cuales 28,6% fueron policlonales. La adicción de palbocliclib a fulvestrant mejoraba la SLP en los pacientes en ambos grupos, tanto con mutación de ESR 1 como sin ella101.
Referencias bibliográficas 1. McGuire WL. Hormone receptors: their role in predicting prognosis and response to endocrine therapy. Seminars in oncology. 1978;5(4):428-33.
2. Hammond ME, Hayes DF, Dowsett M, Allred DC, Hagerty KL, Badve S, et al. American Society of Clinical Oncology/College Of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(16):2784-95.
3. Rudiger T, Hofler H, Kreipe HH, Nizze H, Pfeifer U, Stein H, et al. Quality assurance in immunohistochemistry: results of an interlaboratory trial involving 172 pathologists. Am J Surg Pathol. 2002;26(7):873-82. 4. Kinsel LB, Szabo E, Greene GL, Konrath J, Leight GS, McCarty KS, Jr. Immunocytochemical analysis of estrogen receptors as a predictor of prognosis in breast cancer patients: comparison with quantitative biochemical methods. Cancer research. 1989;49(4):1052-6. 5. Allred DC, Harvey JM, Berardo M, Clark GM. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis. Mod Pathol. 1998;11(2):155-68. 6. Mason BH, Holdaway IM, Mullins PR, Yee LH, Kay RG. Progesterone and estrogen receptors as prognostic variables in breast cancer. Cancer research. 1983;43(6):2985-90. 7. Bezwoda WR, Esser JD, Dansey R, Kessel I, Lange M. The value of estrogen and progesterone receptor determinations in advanced breast cancer. Estrogen receptor level but not progesterone receptor level correlates with response to tamoxifen. Cancer. 1991;68(4):867-72. 8. Manni A, Arafah B, Pearson OH. Estrogen and progesterone receptors in the prediction of response of breast cancer to endocrine therapy. Cancer. 1980;46(12 Suppl):2838-41. 9. McClelland RA, Berger U, Miller LS, Powles TJ, Coombes RC. Immunocytochemical assay for estrogen receptor in patients with breast cancer: relationship to a biochemical assay and to outcome of therapy. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1986;4(8):1171-6. 10. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative G. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005;365(9472):1687-717. 11. Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, Dowsett M, McShane LM, Allison KH, et al. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(31):3997-4013. 12. Press MF, Sauter G, Buyse ME, Fourmanoir H, Quinaux E, Tsao-Wei DD, et al. HER2 gene amplification testing by fluorescence in situ hybridization (FISH): Comparison of the ASCO-CAP guidelines with FISH scores used for enrollment in breast cancer international research group (BCIRG) clinical trials. ASCO Meeting Abstracts. 2016;34(15_suppl):515. 13. Albanell J, Andreu X, Calasanz MJ, Concha A, Corominas JM, Garcia-Caballero T, et al. Guidelines for HER2 testing in breast cancer: a national consensus of the Spanish Society of Pathology (SEAP) and the Spanish Society of Medical Oncology (SEOM). Clin Transl Oncol. 2009;11(6):363-75. 14. Oh JJ, Grosshans DR, Wong SG, Slamon DJ. Identification of differentially expressed genes associated with HER-2/neu overexpression in human breast cancer cells. Nucleic acids research. 1999;27(20):4008-17. 15. Tommasi S, Paradiso A, Mangia A, Barletta A, Simone G, Slamon DJ, et al. Biological correlation between HER-2/neu and proliferative activity in human breast cancer. Anticancer research. 1991;11(4):1395-400. 16. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nature reviews Molecular cell biology. 2001;2(2):127-37. 17. Dawood S, Gong Y, Broglio K, Buchholz TA, Woodward W, Lucci A, et al. Trastuzumab in Primary Inflammatory Breast Cancer (IBC): High Pathological Response Rates and Improved Outcome. Breast J. 2010. 18. Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology. 1991;19(5):403-10. 19. Simpson JF, Page DL. Status of breast cancer prognostication based on histopathologic data. American journal of clinical pathology. 1994;102(4 Suppl 1):S3-8. 20. Thoresen S. Histological grading and clinical stage at presentation in breast carcinoma. British journal of cancer. 1982;46(3):457-8. 21. Hopton DS, Thorogood J, Clayden AD, MacKinnon D. Histological grading of breast cancer; significance of grade on recurrence and mortality. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology. 1989;15(1):25-31. 22. Rakha EA, El-Sayed ME, Lee AH, Elston CW, Grainge MJ, Hodi Z, et al. Prognostic significance of Nottingham histologic grade in invasive breast carcinoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2008;26(19):3153-8. 23. Pinder SE, Wencyk P, Sibbering DM, Bell JA, Elston CW, Nicholson R, et al. Assessment of the new proliferation marker MIB1 in breast carcinoma using image analysis: associations with other prognostic factors and survival. British journal of cancer. 1995;71(1):146-9. 24. Brown RW, Allred CD, Clark GM, Osborne CK, Hilsenbeck SG. Prognostic value of Ki-67 compared to S-phase fraction in axillary node-negative breast cancer. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 1996;2(3):585-92. 25. Railo M, Nordling S, von Boguslawsky K, Leivonen M, Kyllonen L, von Smitten K. Prognostic value of Ki-67 immunolabelling in primary operable breast cancer. British journal of cancer. 1993;68(3):579-83. 26. Gaglia P, Bernardi A, Venesio T, Caldarola B, Lauro D, Cappa AP, et al. Cell proliferation of breast cancer evaluated by anti-BrdU and anti-Ki-67 antibodies: its prognostic value on short-term recurrences. European journal of cancer. 1993;29A(11):1509-13. 27. Yerushalmi R, Woods R, Ravdin PM, Hayes MM, Gelmon KA. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential. The Lancet Oncology. 2010;11(2):174-83. 28. de Azambuja E, Cardoso F, de Castro G, Jr., Colozza M, Mano MS, Durbecq V, et al. Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12,155 patients. British journal of cancer. 2007;96(10):1504-13. 29. Colozza M, Azambuja E, Cardoso F, Sotiriou C, Larsimont D, Piccart MJ. Proliferative markers as prognostic and predictive tools in early breast cancer: where are we now? Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2005;16(11):1723-39. 30. Harris L, Fritsche H, Mennel R, Norton L, Ravdin P, Taube S, et al. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(33):5287-312. 31. Bartlett JM, Christiansen J, Gustavson M, Rimm DL, Piper T, van de Velde CJ, et al. Validation of the IHC4 Breast Cancer Prognostic Algorithm Using Multiple Approaches on the Multinational TEAM Clinical Trial. Arch Pathol Lab Med. 2016;140(1):66-74. 32. Viale G, Regan MM, Mastropasqua MG, Maffini F, Maiorano E, Colleoni M, et al. Predictive value of tumor Ki-67 expression in two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node-negative breast cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2008;100(3):207-12. 33. Cheang MC, Chia SK, Voduc D, Gao D, Leung S, Snider J, et al. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2009;101(10):736-50. 34. Naoi Y, Noguchi S. Multi-gene classifiers for prediction of recurrence in breast cancer patients. Breast Cancer. 2015. 35. Paik S, Tang G, Shak S, Kim C, Baker J, Kim W, et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2006;24(23):3726-34. 36. Dowsett M, Cuzick J, Wale C, Forbes J, Mallon EA, Salter J, et al. Prediction of risk of distant recurrence using the 21-gene recurrence score in node-negative and node-positive postmenopausal patients with breast cancer treated with anastrozole or tamoxifen: a TransATAC study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(11):1829-34. 37. Wong WB, Ramsey SD, Barlow WE, Garrison LP, Jr., Veenstra DL. The value of comparative effectiveness research: projected return on investment of the RxPONDER trial (SWOG S1007). Contemp Clin Trials. 2012;33(6):1117-23. 38. Bartlett J, Canney P, Campbell A, Cameron D, Donovan J, Dunn J, et al. Selecting breast cancer patients for chemotherapy: the opening of the UK OPTIMA trial. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2013;25(2):109-16. 39. van 't Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, He YD, Hart AA, Bernards R, et al. Expression profiling predicts outcome in breast cancer. Breast cancer research : BCR. 2003;5(1):57-8. 40. van de Vijver MJ, He YD, van't Veer LJ, Dai H, Hart AA, Voskuil DW, et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. The New England journal of medicine. 2002;347(25):1999-2009. 41. Buyse M, Loi S, van't Veer L, Viale G, Delorenzi M, Glas AM, et al. Validation and clinical utility of a 70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2006;98(17):1183-92. 42. Knauer M, Mook S, Rutgers EJ, Bender RA, Hauptmann M, van de Vijver MJ, et al. The predictive value of the 70-gene signature for adjuvant chemotherapy in early breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2010;120(3):655-61. 43. Drukker CA, Bueno-de-Mesquita JM, Retel VP, van Harten WH, van Tinteren H, Wesseling J, et al. A prospective evaluation of a breast cancer prognosis signature in the observational RASTER study. International journal of cancer Journal international du cancer. 2013;133(4):929-36. 44. Piccart M RE, Van' t Veer L, Slaets L, Delaloge S, et al. Primary analysis of the EORTC 10041/ BIG 3-04 MINDACT study: a prospective, randomized study evaluating the clinical utility of the 70-gene signature (MammaPrint) combined with common clinical-pathological criteria for selection of patients for adjuvant chemotherapy in breast cancer with 0 to 3 positive nodes. . CT039 AACR Annual Meeting, Apr 2016, New Orleans. 2016. 45. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406(6797):747-52. 46. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2001;98(19):10869-74. 47. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet. 1997;350(9084):1047-59. 48. Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, Korn EL, Long PM, Jazaeri A, et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2003;100(18):10393-8. 49. Weigelt B, Glas AM, Wessels LF, Witteveen AT, Peterse JL, van't Veer LJ. Gene expression profiles of primary breast tumors maintained in distant metastases. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2003;100(26):15901-5. 50. Parker JS, Mullins M, Cheang MC, Leung S, Voduc D, Vickery T, et al. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27(8):1160-7. 51. Bastien RR, Rodriguez-Lescure A, Ebbert MT, Prat A, Munarriz B, Rowe L, et al. PAM50 breast cancer subtyping by RT-qPCR and concordance with standard clinical molecular markers. BMC Med Genomics. 2012;5:44. 52. Nielsen TO, Parker JS, Leung S, Voduc D, Ebbert M, Vickery T, et al. A comparison of PAM50 intrinsic subtyping with immunohistochemistry and clinical prognostic factors in tamoxifen-treated estrogen receptor-positive breast cancer. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2010;16(21):5222-32. 53. Chia SK, Bramwell VH, Tu D, Shepherd LE, Jiang S, Vickery T, et al. A 50-gene intrinsic subtype classifier for prognosis and prediction of benefit from adjuvant tamoxifen. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2012;18(16):4465-72. 54. Dowsett M, Sestak I, Lopez-Knowles E, Sidhu K, Dunbier AK, Cowens JW, et al. Comparison of PAM50 risk of recurrence score with oncotype DX and IHC4 for predicting risk of distant recurrence after endocrine therapy. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(22):2783-90. 55. Gnant M, Filipits M, Greil R, Stoeger H, Rudas M, Bago-Horvath Z, et al. Predicting distant recurrence in receptor-positive breast cancer patients with limited clinicopathological risk: using the PAM50 Risk of Recurrence score in 1478 postmenopausal patients of the ABCSG-8 trial treated with adjuvant endocrine therapy alone. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2014;25(2):339-45. 56. Sestak I, Cuzick J, Dowsett M, Lopez-Knowles E, Filipits M, Dubsky P, et al. Prediction of late distant recurrence after 5 years of endocrine treatment: a combined analysis of patients from the Austrian breast and colorectal cancer study group 8 and arimidex, tamoxifen alone or in combination randomized trials using the PAM50 risk of recurrence score. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2015;33(8):916-22. 57. Prat A, Cheang MC, Galvan P, Nuciforo P, Pare L, Adamo B, et al. Prognostic Value of Intrinsic Subtypes in Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer Treated With Letrozole With or Without Lapatinib. JAMA Oncol. 2016. 58. Harris LN, Ismaila N, McShane LM, Andre F, Collyar DE, Gonzalez-Angulo AM, et al. Use of Biomarkers to Guide Decisions on Adjuvant Systemic Therapy for Women With Early-Stage Invasive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2016;34(10):1134-50. 59. Zemzoum I, Kates RE, Ross JS, Dettmar P, Dutta M, Henrichs C, et al. Invasion factors uPA/PAI-1 and HER2 status provide independent and complementary information on patient outcome in node-negative breast cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2003;21(6):1022-8. 60. Janicke F, Prechtl A, Thomssen C, Harbeck N, Meisner C, Untch M, et al. Randomized adjuvant chemotherapy trial in high-risk, lymph node-negative breast cancer patients identified by urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type 1. Journal of the National Cancer Institute. 2001;93(12):913-20. 61. Llort G, Chirivella I, Morales R, Serrano R, Sanchez AB, Teule A, et al. SEOM clinical guidelines in Hereditary Breast and ovarian cancer. Clin Transl Oncol. 2015;17(12):956-61. 62. Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(11):1329-33. 63. Marme F, Schneeweiss A. Targeted Therapies in Triple-Negative Breast Cancer. Breast Care (Basel). 2015;10(3):159-66. 64. Whiteside TL. The tumor microenvironment and its role in promoting tumor growth. Oncogene. 2008;27(45):5904-12. 65. Salgado R, Denkert C, Demaria S, Sirtaine N, Klauschen F, Pruneri G, et al. The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer: recommendations by an International TILs Working Group 2014. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2015;26(2):259-71. 66. Denkert C, Loibl S, Noske A, Roller M, Muller BM, Komor M, et al. Tumor-associated lymphocytes as an independent predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(1):105-13. 67. Adams S, Gray RJ, Demaria S, Goldstein L, Perez EA, Shulman LN, et al. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancers from two phase III randomized adjuvant breast cancer trials: ECOG 2197 and ECOG 1199. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2014;32(27):2959-66. 68. Mao Y, Qu Q, Zhang Y, Liu J, Chen X, Shen K. The value of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) for predicting response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2014;9(12):e115103. 69. Schmidt M, Bohm D, von Torne C, Steiner E, Puhl A, Pilch H, et al. The humoral immune system has a key prognostic impact in node-negative breast cancer. Cancer research. 2008;68(13):5405-13. 70. Aaltomaa S, Lipponen P, Eskelinen M, Kosma VM, Marin S, Alhava E, et al. Lymphocyte infiltrates as a prognostic variable in female breast cancer. European journal of cancer. 1992;28A(4-5):859-64. 71. Teschendorff AE, Miremadi A, Pinder SE, Ellis IO, Caldas C. An immune response gene expression module identifies a good prognosis subtype in estrogen receptor negative breast cancer. Genome biology. 2007;8(8):R157. 72. Mandard AM, Denoux Y, Herlin P, Duigou F, van De Vijver MJ, Clahsen PC, et al. Prognostic value of DNA cytometry in 281 premenopausal patients with lymph node negative breast carcinoma randomized in a control trial: multivariate analysis with Ki-67 index, mitotic count, and microvessel density. Cancer. 2000;89(8):1748-57. 73. Bonanni B, Macis D, Maisonneuve P, Johansson HA, Gucciardo G, Oliviero P, et al. Polymorphism in the CYP2D6 tamoxifen-metabolizing gene influences clinical effect but not hot flashes: data from the Italian Tamoxifen Trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2006;24(22):3708-9; author reply 9. 74. Goetz MP, Kamal A, Ames MM. Tamoxifen pharmacogenomics: the role of CYP2D6 as a predictor of drug response. Clin Pharmacol Ther. 2008;83(1):160-6. 75. Goetz MP, Knox SK, Suman VJ, Rae JM, Safgren SL, Ames MM, et al. The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res Treat. 2007;101(1):113-21. 76. Tan SH, Lee SC, Goh BC, Wong J. Pharmacogenetics in breast cancer therapy. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2008;14(24):8027-41. 77. Harris CC. Structure and function of the p53 tumor suppressor gene: clues for rational cancer therapeutic strategies. Journal of the National Cancer Institute. 1996;88(20):1442-55. 78. Pharoah PD, Day NE, Caldas C. Somatic mutations in the p53 gene and prognosis in breast cancer: a meta-analysis. British journal of cancer. 1999;80(12):1968-73. 79. Thor AD, Moore DH, II, Edgerton SM, Kawasaki ES, Reihsaus E, Lynch HT, et al. Accumulation of p53 tumor suppressor gene protein: an independent marker of prognosis in breast cancers. Journal of the National Cancer Institute. 1992;84(11):845-55. 80. Fan S, Smith ML, Rivet DJ, 2nd, Duba D, Zhan Q, Kohn KW, et al. Disruption of p53 function sensitizes breast cancer MCF-7 cells to cisplatin and pentoxifylline. Cancer research. 1995;55(8):1649-54. 81. Domagala W, Striker G, Szadowska A, Dukowicz A, Harezga B, Osborn M. p53 protein and vimentin in invasive ductal NOS breast carcinoma--relationship with survival and sites of metastases. European journal of cancer. 1994;30A(10):1527-34. 82. Foekens JA, Look MP, Bolt-de Vries J, Meijer-van Gelder ME, van Putten WL, Klijn JG. Cathepsin-D in primary breast cancer: prognostic evaluation involving 2810 patients. British journal of cancer. 1999;79(2):300-7. 83. Billgren AM, Tani E, Liedberg A, Skoog L, Rutqvist LE. Prognostic significance of tumor cell proliferation analyzed in fine needle aspirates from primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2002;71(2):161-70. 84. Sieuwerts AM, Look MP, Meijer-van Gelder ME, Timmermans M, Trapman AM, Garcia RR, et al. Which cyclin E prevails as prognostic marker for breast cancer? Results from a retrospective study involving 635 lymph node-negative breast cancer patients. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2006;12(11 Pt 1):3319-28. 85. Keyomarsi K, Tucker SL, Buchholz TA, Callister M, Ding Y, Hortobagyi GN, et al. Cyclin E and survival in patients with breast cancer. The New England journal of medicine. 2002;347(20):1566-75. 86. Wang L, Shao ZM. Cyclin e expression and prognosis in breast cancer patients: a meta-analysis of published studies. Cancer Invest. 2006;24(6):581-7. 87. Gao S, Ma JJ, Lu C. Prognostic value of cyclin E expression in breast cancer: a meta-analysis. Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine. 2013;34(6):3423-30. 88. Dean JL, Thangavel C, McClendon AK, Reed CA, Knudsen ES. Therapeutic CDK4/6 inhibition in breast cancer: key mechanisms of response and failure. Oncogene. 2010;29(28):4018-32. 89. Graves H, Czerniecki BJ. Circulating tumor cells in breast cancer patients: an evolving role in patient prognosis and disease progression. Patholog Res Int. 2011;2011:621090. 90. Ross JS, Slodkowska EA. Circulating and disseminated tumor cells in the management of breast cancer. American journal of clinical pathology. 2009;132(2):237-45. 91. Dotan E, Cohen SJ, Alpaugh KR, Meropol NJ. Circulating tumor cells: evolving evidence and future challenges. The oncologist. 2009;14(11):1070-82. 92. Hou JM, Krebs M, Ward T, Morris K, Sloane R, Blackhall F, et al. Circulating tumor cells, enumeration and beyond. Cancers (Basel). 2010;2(2):1236-50. 93. Nole F, Munzone E, Zorzino L, Minchella I, Salvatici M, Botteri E, et al. Variation of circulating tumor cell levels during treatment of metastatic breast cancer: prognostic and therapeutic implications. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2008;19(5):891-7. 94. Iakovlev VV, Goswami RS, Vecchiarelli J, Arneson NC, Done SJ. Quantitative detection of circulating epithelial cells by Q-RT-PCR. Breast Cancer Res Treat. 2008;107(1):145-54. 95. Dawood S, Broglio K, Valero V, Reuben J, Handy B, Islam R, et al. Circulating tumor cells in metastatic breast cancer: from prognostic stratification to modification of the staging system? Cancer. 2008;113(9):2422-30. 96. Smerage JB, Barlow WE, Hortobagyi GN, Winer EP, Leyland-Jones B, Srkalovic G, et al. Circulating tumor cells and response to chemotherapy in metastatic breast cancer: SWOG S0500. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2014;32(31):3483-9. 97. Jeselsohn R, Yelensky R, Buchwalter G, Frampton G, Meric-Bernstam F, Gonzalez-Angulo AM, et al. Emergence of constitutively active estrogen receptor-alpha mutations in pretreated advanced estrogen receptor-positive breast cancer. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2014;20(7):1757-67. 98. Toy W, Shen Y, Won H, Green B, Sakr RA, Will M, et al. ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone-resistant breast cancer. Nature genetics. 2013;45(12):1439-45. 99. Takeshita T, Yamamoto Y, Yamamoto-Ibusuki M, Inao T, Sueta A, Fujiwara S, et al. Droplet digital polymerase chain reaction assay for screening of ESR1 mutations in 325 breast cancer specimens. Transl Res. 2015;166(6):540-53 e2. 100. Chandarlapaty S, Chen D, He W, Sung P, Samoila A, You D, et al. Prevalence of ESR1 Mutations in Cell-Free DNA and Outcomes in Metastatic Breast Cancer: A Secondary Analysis of the BOLERO-2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2016. 101. Fribbens C, O'Leary B, Kilburn L, Hrebien S, Garcia-Murillas I, Beaney M, et al. Plasma ESR1 Mutations and the Treatment of Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2016. 102. Copur MS, Ramaekers R, Gauchan D, Norvell M, Clark D. Recent ASCO Guideline on the Use of Biomarkers for Adjuvant Systemic Therapy in Early-Stage Invasive Breast Cancer. J Clin Oncol. 2016 Aug 22. 103. Sgroi DC, Brufsky A. Biomarkers for Early-Stage Breast Cancer: Clinical Utility for Extended Adjuvant Treatment Decisions. J Clin Oncol. 2016 Aug 22. 104. Harris LN, Ismaila N, McShane LM, Andre F. Reply to D. Sgroi et al, T. Sanft et al, M.S. Copur et al, and M. Goetz et al. J Clin Oncol. 2016 Aug 22. 105. Sanft T, Pusztai L. Clinical Utility of Biomarker Tests in Decisions on Extended Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2016 Aug 22. |