Cáncer de mama

Ramón Colomer Bosch

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
Jefe de la sección de oncología médica.

Tomás Pascual Martínez

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
FEA oncología médica

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad.

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Rutinarios
Receptores de estrógeno
Receptores de progesterona
HER-2
Recomendable
Plataforma de expresión génica: ONCOTYPE®
Plataforma de expresión génica: MAMMAPRINT®
Ki-67 (*)
Grado Tumoral
Plataforma de expresión génica: PAM 50®
Plataformas de expresión génica: Endopredict®
uPA/PAI 1(2) **
Determinación de BRCA en línea germinal.
Investigación
ADN/ploidía determinada mediante citometría de flujo
Topoisomerasa II, p27 y p21
Ciclina E
P53
Catepsina D
Proteómica
Infiltrado linfoplasmocitario (TILs)
CYP2D6
CTCs
ESR-1

(*) Ki-67 está analizado, en conjunto, con otros marcadores de proliferación. Según la recomendación de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), no se deben emplear para la toma de decisiones.
(**)uPA/PAI 1: urokinase plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor 1. Validado pero poco utilizado en nuestro medio.

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Plataforma de expresión génica: PAM 50®

El explosivo crecimiento de la biología molecular adquirido en los últimos años, y especialmente la tecnología basada en microarrays (matriz sobre un sustrato sólido que permite analizar grandes cantidades de material biológico como el DNA o RNA) con el análisis simultáneo de cientos de miles de genes, ha permitido la oportunidad de delinear un exhaustivo y completo perfil de las características del cáncer de mama. En función del perfil de expresión de genes, es posible definir firmas genéticas con un significado pronóstico; es decir, que permitan identificar pacientes con un riesgo significativamente aumentado de recaída y/o predictivo o, lo que es lo mismo, que definan una población de pacientes que se beneficien más de un tratamiento determinado.

Método de determinación

Hay dos formas de realizar perfiles moleculares usados en laboratorios: análisis no supervisados y supervisados. Los no supervisados (sin hipótesis previa) permiten examinar el patrón de expresión génica y refleja las diferencias inherentes biológicas. Los análisis supervisados son los que tienen grupos de genes designados para diferenciar tumores con un objetivo clínico definido. Además, están los análisis semisupervisados q los datos de expresión génica y los datos clínicos, y así los datos clínicos son usados para identificar una lista de genes que se correlacionan con las variables clínicas de interés.

Estas técnicas de análisis de perfiles genéticos (y sus posteriores equivalentes inmunohistoquímicos) han dado lugar a dos tipos de estudios: aquellos que utilizan los perfiles genéticos para predecir la evolución de la enfermedad (valor pronóstico) y aquellos otros que han descrito una nueva taxonomía molecular con implicaciones diagnósticas y terapéuticas (valor predictivo).


Actualmente existen más de 100 perfiles génicos desarrollados, los más conocidos son los siguientes (tabla 1). 

tabla1_mama

Tabla 1: Características de los perfiles génicos con valor pronósticos más utilizados34. *RT-PCR: Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa; **No disponibles actualmente en España. 

 

PAM 50-Prosigna
Definición

Utilizando mycroarrays de DNA complementario (cDNA) y con análisis no supervisado, distintos investigadores han demostrado la presencia de varios subtipos de cáncer de mama con distintos patrones de expresión y diferente pronostico, y que estos patrones persisten tanto en el tumor primario como en las metástasis45-49. Estos perfiles génicos definen dentro de los tumores con RE positivo al menos dos subtipos: luminal A y luminal B. De la misma manera, entre los tumores con RE negativo existirían otros dos subtipos HER-2 y el subtipo basal. Estos subtipos difieren marcadamente en pronóstico y tratamiento.

El grupo de Perou en el año 2000, fue el primero en clasificar molecularmente el cáncer de mama. La hipótesis de este trabajo era que la diversidad fenotípica de los tumores de mama es el resultado de la diversidad en los patrones de expresión, los cuales podrían ser estudiados mediante microarrays de cDNA. Estableciendo así una nueva taxonomía molecular del carcinoma mamario.

Basándose en esta hipótesis este grupo evalúa 65 piezas quirúrgicas de mama (tejido normal y tumoral) de 42 mujeres con cáncer de mama localmente avanzado tratado con neoadyuvancia. Identificaron un conjunto de 496 genes, que presentaron mayor variabilidad en cuanto a su expresión entre los distintos grupos de tumores pero mínimamente variables entre las muestras de una misma paciente (genes intrínsecos). Los tumores, según este nivel de expresión génica, se agrupaban en los subtipos previamente comentados. Esta separación se sostiene por la experiencia clínica que identificó que el estatus hormonal define diferentes tumores de mama que pueden derivar de distintos progenitores celulares45.

A partir de los 496 genes seleccionados inicialmente en el estudio de Perou, gracias a técnicas de microarrays y reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) (Nanostring Counter), en 2009, Parker simplifica la firma a 50 genes clasificadores y 5 genes de control, permitiendo así identificar los diferentes subtipos intrínsecos y medir el riesgo de recidiva (ROR)50.


Utilidad Clínica

La capacidad de PAM50 de identificar los distintos subtipos intrínsecos se ha mostrado superior a los estudios con inmunohistoquímica51. Varios estudios han mostrado que PAM50 es un predictor de supervivencia en cáncer de mama en el análisis multivariable independiente de variables clínicas conocidas como el estado ganglionar, el grado o la expresión del RE52 y un predictor del beneficio de tamoxifeno adyuvante53.

EL algoritmo propuesto combina datos genómicos basado en el subtipo molecular del tumor (PAM50) y la información clínica correspondiente al tamaño del tumor, estado de proliferación del tumor y el estado de afectación ganglionar. Este algoritmo proporciona un índice ROR (Risk of Recurrence) score. El ROR permite asignar a la paciente a una categoría de riesgo (baja, intermedia, alta) que se correlaciona con la probabilidad de recaída a distancia a 10 años.

Un análisis de 1017 pacientes incluidas en el estudio ATAC mostró que en las pacientes RE-positivo y ganglios negativos, el ROR obtenido por PAM50 era más preciso que el RS obtenido por OncotypeDx en la indentificación de pacientes de alto riesgo y disminuía el porcentaje de pacientes de riesgo intermedio54.

Un análisis de 1478 pacientes postmenopaúsicas RE-positivo con cáncer de mama precoz incluidas en el ensayo ABCSG-8 que comparó tamoxifeno frente a tamoxifeno seguido de anastrozol demostró que ROR tenía más capacidad en la predicción del pronóstico que los factores clínicos convencionales. En este estudio el riesgo de recaída a distancia en pacientes con ROR bajo resultó inferior al 3.5% y es razonable asumir que no es esperable un beneficio de la quimioterapia en este grupo de pacientes55.

Un análisis conjunto de los dos estudios citados previamente también ha demostrado ROR es más preciso que el uso de factores clínicos en la predicción de recaídas más allá de 5 años de tratamiento56.

Gran parte del trabajo sobre la clasificación intrínseca y el beneficio proviene de los cánceres de mama primarios y el contexto adyuvante. Prat et al realizaron un análisis retrospectivo prospectivo de la mayoría de las muestras de un estudio de letrozol +/- lapatinib en primera línea de cáncer de mama metastásico RE positivo. Demostraron que los pacientes que se encuentran en subtipos luminales tenían mejores resultados que los basales o HER2-enriquecido. El grupo RE-positivo y HER2 negativo por inmunohistoquímica contenía algunos HER enriquecidos, siendo los pacientes que se beneficiaron de lapatinib; pacientes no HER2-enriquecidos no lo hicieron. Este estudio sugiere que la obtención de biomarcadores más allá de la norma ER, PR, HER2, y KI-67 pueden ser de utilidad pronóstica y predictiva en el tratamiento del cáncer metastásico57.

La Sociedad Americana de Oncología Clínica ASCO) recomienda el uso de PAM 50 en pacientes con tumores RE positivo sin afectación ganglionar, junto con otras variables clinicopatológicas para guiar decisiones sobre quimioterapia adyuvante desde el año 201658, aunque no en pacientes con ganglios positivos, HER2 positivo, o triple negativo.

 
Recomendación
PAM 50 permite identificar subtipos intrínsecos de cáncer de mama (luminal A, luminal B, Her2-enrequecido y basal-like) realizando un análisis del tumor en parafina.

PAM 50 proporciona información pronóstica mediante un ROR score que clasifica a la pacientes en 3 grupos de bajo, intermedio y alto riesgo. 

PAM 50 puede emplearse para guiar el uso de quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama RE+, HER2-negativo sin afectación axilar. 


Referencias bibliográficas.

45. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406(6797):747-52.

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52. Nielsen TO, Parker JS, Leung S, Voduc D, Ebbert M, Vickery T, et al. A comparison of PAM50 intrinsic subtyping with immunohistochemistry and clinical prognostic factors in tamoxifen-treated estrogen receptor-positive breast cancer. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2010;16(21):5222-32.

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55. Gnant M, Filipits M, Greil R, Stoeger H, Rudas M, Bago-Horvath Z, et al. Predicting distant recurrence in receptor-positive breast cancer patients with limited clinicopathological risk: using the PAM50 Risk of Recurrence score in 1478 postmenopausal patients of the ABCSG-8 trial treated with adjuvant endocrine therapy alone. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2014;25(2):339-45.

56. Sestak I, Cuzick J, Dowsett M, Lopez-Knowles E, Filipits M, Dubsky P, et al. Prediction of late distant recurrence after 5 years of endocrine treatment: a combined analysis of patients from the Austrian breast and colorectal cancer study group 8 and arimidex, tamoxifen alone or in combination randomized trials using the PAM50 risk of recurrence score. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2015;33(8):916-22.

57. Prat A, Cheang MC, Galvan P, Nuciforo P, Pare L, Adamo B, et al. Prognostic Value of Intrinsic Subtypes in Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer Treated With Letrozole With or Without Lapatinib. JAMA Oncol. 2016.

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