Cáncer de mama

Ramón Colomer Bosch

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
Jefe de la sección de oncología médica.

Tomás Pascual Martínez

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
FEA oncología médica

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad.

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Rutinarios
Receptores de estrógeno
Receptores de progesterona
HER-2
Recomendable
Plataforma de expresión génica: ONCOTYPE®
Plataforma de expresión génica: MAMMAPRINT®
Ki-67 (*)
Grado Tumoral
Plataforma de expresión génica: PAM 50®
Plataformas de expresión génica: Endopredict®
uPA/PAI 1(2) **
Determinación de BRCA en línea germinal.
Investigación
ADN/ploidía determinada mediante citometría de flujo
Topoisomerasa II, p27 y p21
Ciclina E
P53
Catepsina D
Proteómica
Infiltrado linfoplasmocitario (TILs)
CYP2D6
CTCs
ESR-1

(*) Ki-67 está analizado, en conjunto, con otros marcadores de proliferación. Según la recomendación de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), no se deben emplear para la toma de decisiones.
(**)uPA/PAI 1: urokinase plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor 1. Validado pero poco utilizado en nuestro medio.

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Determinación de BRCA en línea germinal.

Determinación de BRCA en línea germinal.
Una proporción elevada de los cánceres de mama hereditarios se relacionan con mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2. 

Métodos de medición
Para realizar el estudio genético, tanto diagnóstico como predictivo, lo más habitual es obtener muestra de sangre periférica en tubos con EDTA como anticoagulante. También se pueden utilizar muestras de saliva, aunque es poco habitual. De dichas muestras biológicas se obtiene ADN genómico de una manera sencilla y en cantidad y calidad suficiente para realizar el análisis.

La secuenciación directa del ADN es el método "gold standard" para el diagnóstico genético de mutaciones puntuales y pequeñas inserciones o deleciones. Aunque en algunos laboratorios se realiza un cribado genético previo que identifica la presencia de alteraciones en las regiones estudiadas (High Resolution Melting (HRM), Single Strand Conformational Polymorphism (SSCP), Denaturing High-Performance Liquid Chromatography (DHPLC), Denaturing Gradient Gel Electrophoresis (DGGE) y se hace la secuenciación solo del fragmento sospechoso. Las técnicas de cribado permiten reducir el número de muestras a secuenciar. El estudio genético diagnóstico en el caso índice debe abarcar la región codificante completa del gen (exones) y sus regiones flanqueantes. Los exones codificantes son amplificados por PCR con cebadores específicos. Los amplicones generados son sometidos a la reacción de secuenciación con dideoxinucleótidos para posteriormente ser analizados por electroforesis capilar. Las alteraciones detectadas son confirmadas con una nueva PCR y reacción de secuenciación en ambos sentidos.

La detección de grandes reordenamientos (deleciones e inserciones) se realiza por métodos cuantitativos como es el Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA). En caso de detectarse alguna alteración mediante esta metodología debe confirmarse mediante MLPA, empleando un kit de confirmación cuyo diseño de las sondas sea diferente al empleado para el primer abordaje. Alternativamente, se pueden utilizar otras técnicas como los arrays de CGH o la PCR cuantitativa.

Según las guías clínicas de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), está justificado el estudio genético de los genes BRCA1 y BRCA2 en los siguientes casos: un único caso de cáncer de ovario serosopapilar de alto grado, un único caso de cáncer de mama en una paciente menor de 30 años o con cáncer de mama y ovario en la misma paciente o con cáncer de mama bilateral cuando uno de los tumores se diagnosticó antes de los 40 años o con cáncer de mama triple negativo diagnosticado antes de los 50 años; 2 casos de cáncer en familiares de primer grado cuando 1 de los tumores se diagnosticó antes de los 50 años o un cáncer de mama y un cáncer de ovario o un cáncer de mama en el varón y un cáncer de mama o de ovario en una mujer; 3 o más casos de cáncer de mama en la familia donde como mínimo 2 mujeres son familiares de primer grado61.

Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo.
La predisposición a desarrollar cáncer varía de unas familias a otras y de unas personas a otras. Aproximadamente, el riesgo de padecer cáncer de mama a lo largo de la vida es de un 65% para la mutación en BRCA1 y de un 45% para BRCA2. El riesgo de desarrollar un carcinoma de ovario a lo largo de la vida es del 40% y 18% en las pacientes portadoras de mutación en BRCA1 y BRCA2, respectivamente62. Por lo que medidas tras la detección de una mutación de BRCA deben ser ofrecidas, tanto de seguimiento, quimioprevención como cirugías reductoras de riesgo, así como el estudio en el resto de familiares.

En el cáncer de mama, la mutación de BRCA no se asocia a un peor pronóstico comparado con las pacientes sin mutación. 

En cambio la mutación en BRCA, sí se ha asociado con la respuesta a ciertas familias de fármacos. Las sales de platino han mostrado una alta tasa de respuesta patológica completa tras el tratamiento neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama y una mutación germinal BRCA1 o BRCA2. En el tratamiento del cáncer metastásico, el carboplatino ha demostrado un beneficio clínico estadísticamente significativo en comparación con docetaxel entre los portadores de mutaciones BRCA63.

Ensayos aleatorizados de fase 3 con inhibidores de PARP para los pacientes con cáncer de mama avanzado asociado a mutaciones de BRCA están en curso pendientes de resultados, pero suponen una nueva oportunidad terapéutica para este grupo.

 
Recomendación
Debe proponerse el estudio de BRCA en línea germinal a toda paciente con criterios de síndrome familiar de cáncer de mama y ovario o perteneciente a una familia con mutación conocida. 

Las sales de platino pueden ser consideradas en el tratamiento neoadyuvante y en el tratamiento del cáncer metastásico en pacientes con cáncer de mama y una mutación BRCA. 

Referencias bibliográficas
61. Llort G, Chirivella I, Morales R, Serrano R, Sanchez AB, Teule A, et al. SEOM clinical guidelines in Hereditary Breast and ovarian cancer. Clin Transl Oncol. 2015;17(12):956-61. 

62. Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(11):1329-33.

63. Marme F, Schneeweiss A. Targeted Therapies in Triple-Negative Breast Cancer. Breast Care (Basel). 2015;10(3):159-66.