Cáncer de mama

Ramón Colomer Bosch

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
Jefe de la sección de oncología médica.

Tomás Pascual Martínez

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
FEA oncología médica

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad.

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Rutinarios
Receptores de estrógeno
Receptores de progesterona
HER-2
Recomendable
Plataforma de expresión génica: ONCOTYPE®
Plataforma de expresión génica: MAMMAPRINT®
Ki-67 (*)
Grado Tumoral
Plataforma de expresión génica: PAM 50®
Plataformas de expresión génica: Endopredict®
uPA/PAI 1(2) **
Determinación de BRCA en línea germinal.
Investigación
ADN/ploidía determinada mediante citometría de flujo
Topoisomerasa II, p27 y p21
Ciclina E
P53
Catepsina D
Proteómica
Infiltrado linfoplasmocitario (TILs)
CYP2D6
CTCs
ESR-1

(*) Ki-67 está analizado, en conjunto, con otros marcadores de proliferación. Según la recomendación de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), no se deben emplear para la toma de decisiones.
(**)uPA/PAI 1: urokinase plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor 1. Validado pero poco utilizado en nuestro medio.

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HER-2


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HER-2


La determinación de la sobreexpresión de la proteína HER2 o amplificación del gen HER2 en el tejido tumoral tiene un valor pronóstico adverso en cáncer de mama, y también un valor predictivo de la eficacia de los tratamientos anti-HER2, tanto en enfermedad temprana como en enfermedad avanzada.15,16


Métodos de medición
HER-2 puede determinarse en el tejido tumoral del cáncer de mama de dos formas: determinación de la expresión de proteína mediante IHC, y determinación de la amplificación del gen mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) o cromatografía in situ (CISH). Normalmente, HER2 se determina inicialmente por IHC, y en los casos equívocos para la proteína (2+) se determina la amplificación del gen.

La detección de sobreexpresión de la proteína HER-2 por inmunohistoquímica (IHC) en la membrana de las células tumorales se utiliza de forma rutinaria, a menudo con el kit denominado Herceptest. La lectura de los resultados se realiza de una forma semicuantitativa usando un microscopio óptico. La positividad se valora teniendo en cuenta el grado de intensidad y la extensión de la tinción en la membrana de las células tumorales. Los resultados se expresan de 0 a 3+. Cero significa ausencia total de tinción de membrana; 1+ es una débil e incompleta tinción en al menos un 10% de células tumorales; 2+ es una tinción de intensidad moderada y completa en toda la membrana en más del 10% de células tumorales; y 3+ es una tinción intensa en toda la membrana celular en más del 10% de la población tumoral. Cero y 1+ se consideran negativos a efectos de tratamiento clínico, 2+ equivoco, y las muestras 3+ se consideran positivas. En caso de que el resultado sea 2+, se deberá realizar el FISH11 para evaluar la amplificación del gen HER2.

Para la interpretación del FISH se utilizan los siguientes puntos de corte segun las recomendaciones actualizadas de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists Clinical (CAP) de 2013 sobre la determinación de HER-211: Niveles normales o no amplificados: Relación HER2/cromosoma 17. 

Una evaluación reciente de las recomendaciones de ASCO-CAP de 2013 respecto a la evaluación de HER2 mediante FISH pone en duda su capacidad real de discriminar la eficacia de los tratamientos anti-HER2. Tras analizar más de 10000 casos evaluados retrospectivamente de participantes en ensayos clínicos de BCIRG, los autores sugieren que la categorización inicial de la positividad de HER2 mediante FISH (ratio de FIH HER2/Cromosoma 17 ?2.0 y numero promedio de copias de HER2 ?4.0) puede ser preferible12.

Aproximadamente el 20% de las determinaciones de HER-2 pueden ser incorrectas. Por ello, un panel de expertos de la ASCO/CAP recomienda que los laboratorios locales estén acreditados de forma adecuada. La IHC valorada por patólogos expertos presenta una correlación mayor al 90 por ciento con el FISH13. Cuando se determina HER-2 mediante un test debidamente validado, no existen diferencias entre la IHC y el FISH como predictores del beneficio de la terapia anti-HER26.

Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo
HER2 debe determinarse en todas las pacientes con carcinoma de mama invasivo, tanto en el tumor primario, al diagnóstico de la enfermedad, como (si es posible) en las metástasis en caso de que la paciente tenga una recaída posterior biopsiable.

El oncogén HER2 (erbB-2) es el gen con más relevancia identificado en el cáncer de mama en los últimos años. El mecanismo por el que tiene lugar la oncogénesis es por un aumento de la expresión del receptor no mutado con el subsiguiente incremento de la actividad tirosina-quinasa induciendo transformación celular. Esta amplificación juega un papel fundamental en múltiples vías incluyendo señales de crecimiento, angiogénesis, aumentando la división celular y favoreciendo la invasión14, 15.

Los casos HER2 positivo suponen aproximadamente el 15-20% de los cánceres de mama infiltrantes, de los cuales algo más de la mitad no expresan receptores hormonales16. La expresión de HER2 se asocia a unas características biológicas específicas (tumores de alto grado, pobremente diferenciado, alto índice mitótico, invasión de ganglios linfáticos) con relevancia clínica, puesto que el subgrupo de cáncer de mama HER2 positivo presenta un peor pronóstico. Los análisis multivariantes apoyan que su expresión ejerce una influencia adversa e independiente del resto de los factores pronósticos en la supervivencia en pacientes con ganglios positivos respecto a la no expresión.

El estudio de la biología de este subtipo tumoral y su abordaje terapéutico han presentado los mayores avances en la última década. El hecho de encontrar una vía de adicción oncogénica que poder inhibir ha revolucionado el campo de la terapéutica en oncología y así, este subtipo tumoral de mal pronóstico, en la actualidad presenta una clara mejora en la supervivencia tanto en enfermedad metastásica como en estadios iniciales17.

Existen dos tipos de tratamientos dirigidos contra HER2: los anticuerpos monoclonales y los inhibidores de actividad tirosina-quinasa. En el primer grupo se encuentran fármacos como trastuzumab, pertuzumab, o el anticuerpo conjugado TDM-1, y en el segundo grupo se encuentran fármacos como lapatinib o neratinib, fármacos que inhiben las tirosina-quinasas de HER2 y HER1 o HER3, respectivamente.

La ausencia de expresión o amplificación de HER2 en un carcinoma de mama hace que la probabilidad de eficacia de los tratamientos anti-HER2 sea prácticamente nula, y en la actualidad no se recomienda el uso de estos fármacos cuando HER2 es negativo.

 
Recomendación
La expresión y/o amplificación de HER-2 se debe determinar en todas las pacientes con cáncer de mama al diagnóstico de la enfermedad 

En el caso de que la paciente tenga enfermedad metastásica y no se hubiera determinado el HER-2 previamente, éste se debe establecer en el tejido metastásico, o en el tumor primario si no es posible biopsiar la metástasis.

La positividad de HER2 es clave para considerar la administración de terapia antiHER-2 tanto en enfermedad localizada como en enfermedad metastásica. 
 


Referencias bibliográficas
6. Mason BH, Holdaway IM, Mullins PR, Yee LH, Kay RG. Progesterone and estrogen receptors as prognostic variables in breast cancer. Cancer research. 1983;43(6):2985-90.

11. Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, Dowsett M, McShane LM, Allison KH, et al. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(31):3997-4013.

12. Press MF, Sauter G, Buyse ME, Fourmanoir H, Quinaux E, Tsao-Wei DD, et al. HER2 gene amplification testing by fluorescence in situ hybridization (FISH): Comparison of the ASCO-CAP guidelines with FISH scores used for enrollment in breast cancer international research group (BCIRG) clinical trials. ASCO Meeting Abstracts. 2016;34(15_suppl):515.

13. Albanell J, Andreu X, Calasanz MJ, Concha A, Corominas JM, Garcia-Caballero T, et al. Guidelines for HER2 testing in breast cancer: a national consensus of the Spanish Society of Pathology (SEAP) and the Spanish Society of Medical Oncology (SEOM). Clin Transl Oncol. 2009;11(6):363-75.

14. Oh JJ, Grosshans DR, Wong SG, Slamon DJ. Identification of differentially expressed genes associated with HER-2/neu overexpression in human breast cancer cells. Nucleic acids research. 1999;27(20):4008-17.

15. Tommasi S, Paradiso A, Mangia A, Barletta A, Simone G, Slamon DJ, et al. Biological correlation between HER-2/neu and proliferative activity in human breast cancer. Anticancer research. 1991;11(4):1395-400.

16. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nature reviews Molecular cell biology. 2001;2(2):127-37.

17. Dawood S, Gong Y, Broglio K, Buchholz TA, Woodward W, Lucci A, et al. Trastuzumab in Primary Inflammatory Breast Cancer (IBC): High Pathological Response Rates and Improved Outcome. Breast J. 2010.