Cáncer de ovario

Ramón Colomer Bosch

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
Jefe de la sección de oncología médica.

Tomás Pascual Martínez

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
FEA oncología médica

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad.
Ver laboratorios que utilizan estas técnicas


Evaluación del déficit de recombinación homóloga (HRD)

La recombinación homóloga (HRR) es un tipo de recombinación genética en la que las secuencias de nucleótidos se intercambian entre dos moléculas similares o idénticas de ADN. Es la más ampliamente utilizada por las células para reparar roturas nocivas que se producen en ambas hebras de ADN, conocidas como rupturas de doble hebra. Los mecanismos moleculares de la recombinacio?n homo?loga en humanos aún son complejos, sin embargo, han sido identificadas las proteínas como XRCC2, XRCC3, RAD51B, RAD51C, RAD51, BRCA1, BRCA2 y las que reconocen los DSB conocidas como quinasas ATR y ATM.

La deficiencia en el sistema de recombinación homóloga (HRD) se ha relacionado con un mejor pronóstico y beneficio con el tratamiento con ciertas familias de fármacos. 

Métodos de medición. 
Definir HRD no es sencillo, ya que representa un comportamiento fenotípico de las células tumorales resultantes de una o más anomalías en las muchas proteínas responsables de HRR. Además de las mutaciones BRCA de la línea germinal, otras mutaciones menos frecuentes de la línea germinal y/o somáticas implicadas en HRD y predictivas de una respuesta al platino pueden estar presentes en casi un tercio de los tumores ováricos.

Actualmente no existe un método estandarizado para determinar las alteraciones en la vía de recombinación homóloga, lo que dificulta su puesta en marcha en la práctica clínica. De los diferentes métodos que se han diseñado, los más utilizados son los siguientes:

1. Escalas de medición de déficit de recombinación homologa
Tres escalas métricas cuantitativas han sido desarrolladas basadas en HDR: (HRD-loss of heterozygosity score (LOH), HRD-telomeric allelic imbalance score (TAI), y HRD-large-scale state transition score (LST). Tienen una alta correlación con HDR y la sensibilidad a platinos e inhibidores de PARP en cáncer de ovario. Para determinar cualquiera de los tres scores se realiza NGS en tejido tumoral.

2. Perfil de expresión génica13 
Diferentes estudios han mostrado que es posible definir un perfil de expresión génica de fenotipo BRCAness o con DRH en cáncer de ovario, asociado con la respuesta a platino y los inhibidores de PARP.

3. Inmunohistoquimica de RAD5114
Las pruebas simples, como la inmunohistoquímica para identificar Rad51, implicado en el proceso de HRR han sido difíciles de establecer, y es poco probable que éstos sean fácilmente aplicables a la práctica clínica.

4. Mutaciones puntuales en genes de la vía de recombinación homóloga15
Tanto las mutaciones con pérdida de función en la línea germinal y como en línea somática en los genes en de la vía de la anemia de Fanconi como en la vía de BRCA predicen mayores tasas de sensibilidad al platino y mejor supervivencia global en el carcinoma ovárico.

En general, el 31% de los carcinomas ováricos presentaron una mutación deletérea en línea germinal (24%) y/o una mutación somática (9%) determinada por NGS en uno de los siguientes 13 genes de la vía de reparación del ADN: BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CHEK1, CHEK2, FAM175A, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51C y RAD51D.

Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo.
La integridad de las proteínas BRCA es clave para la HRR eficaz, aunque otras proteínas también son importantes para este proceso. Los datos comenzaron a surgir demostrando que las mutaciones somáticas o la metilación de BRCA, así como la disfunción de otras proteínas relacionadas con HRR, podrían estar asociadas con un fenotipo sensible al platino en el cáncer de ovario de alta grado y potencialmente la selección de la sensibilidad a los inhibidores de la PARP. Estos datos sugirieron que HRD podría resultar de lesiones genéticas distintas de las mutaciones BRCA de la línea germinal. Esta observación también implicó fuertemente que los inhibidores de PARP podrían tener utilidad clínica en un grupo más grande de mujeres con cáncer de ovario.

Los primeros resultados de ARIEL2, un ensayo de rucaparib en tumores predominantemente sensibles al platino del tipo BRCA-wild, fueron capaces de dicotomizar a los pacientes en tumores negativos para BRCAlike y biomarcadores con tasas de respuesta (RECIST / CA125) a rucaparib en 45% y 21% respectivamente16.

Más recientemente, el ensayo ENGOT-OV16 / NOVA evaluó la eficacia y la seguridad del inhibidor de PARP niraparib como terapia de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario recurrente que respondieron a la quimioterapia basada en platino. El ensayo incluyó a 553 pacientes, de los cuales 203 tenías mutación BRCA en línea germinal. Niraparib mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con el placebo en ambas cohortes, así como en todos los subgrupos. La mediana de supervivencia libre de progresión con niraparib comparado con placebo fue de 21,0 frente a 5,5 meses en el grupo de mutación BRCA de la línea germinal; 9,3 frente a 3,9 meses en el grupo de mutación somática de BRCA; y 12,9 vs. 3,8 meses en un subgrupo de la cohorte sin mutación de BRCA que presentaban HRD17.

Está claro que si la indicación para los inhibidores de PARP es expandirse a una población de tipo BRCA-wt, se necesitan pruebas validadas con una alta probabilidad de determinar el estado de HRD.

 
Recomendación
El déficit de recombinación homóloga, entre los que se encuentran las mutaciones germinales en BRCA1 y BRCA2 y las somáticas posiblemente debidas a pérdida de heterocigosidad, se han relacionado con la sensibilidad a platinos y recientemente a inhibidores de la PARP. Es necesario implementar su determinación para ser utilizado en la práctica clínica habitual.  

 

Referencias bibliográficas
13. Konstantinopoulos PA, Spentzos D, Karlan BY, Taniguchi T, Fountzilas E, Francoeur N, et al. Gene expression profile of BRCAness that correlates with responsiveness to chemotherapy and with outcome in patients with epithelial ovarian cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(22):3555-61. 

14. Mukhopadhyay A, Plummer ER, Elattar A, Soohoo S, Uzir B, Quinn JE, et al. Clinicopathological features of homologous recombination-deficient epithelial ovarian cancers: sensitivity to PARP inhibitors, platinum, and survival. Cancer research.
2012;72(22):5675-82. 

15. Pennington KP, Walsh T, Harrell MI, Lee MK, Pennil CC, Rendi MH, et al. Germline and somatic mutations in homologous recombination genes predict platinum response and survival in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinomas. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2014;20(3):764-75. 

16. McNeish IA, Oza AM, Coleman RL, Scott CL, Konecny GE, Tinker A, et al., editors. Results of ARIEL2: A Phase 2 trial to prospectively identify ovarian cancer patients likely to respond to rucaparib using tumor genetic analysis. ASCO Annual Meeting Proceedings; 2015. 

17. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, Oza AM, Mahner S, Redondo A, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. New England Journal of Medicine. 2016;375(22):2154-64.