Cáncer de ovario

Ramón Colomer Bosch

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
Jefe de la sección de oncología médica.

Tomás Pascual Martínez

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
FEA oncología médica

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad.
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Biomarcadores inmunológicos 

Datos recientes indican que el sistema inmune del huésped influye fuertemente en los resultados en pacientes con CEO. Los estudios de las células inmunes que infiltran CEO se indica que la acumulaciones de linfocitos T, las células reguladoras, los macrófagos, las células dendríticas (DC), células supresoras derivadas de mieloide (MDSCs), y células natural killer (NK) pueden determinar el comportamiento biológico del tumor, así como la terapia y pronóstico el pronósticos del cáncer.

Métodos de medición
Los métodos de detección y definición de positividad son variables. Recientemente se ha publicado un artículo que tiene como objetivo estandarizar la definición de TIL y los métodos recomendados para su detección18.

Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo. 
Curiosamente, el recuento absoluto de linfocitos en la sangre periférica se asocia con supervivencia en CEO, independiente de los linfocitos infiltrantes de tumor (TILs)19

Los linfocitos T representan una importante población de TILs. Su diversidad hace que sea difícil evaluar la importancia de estas células en el desarrollo del tumor, ya subtipos individuales de las células T podrían tener efectos opuestos en la progresión del tumor. La alta densidad de linfocitos T CD3+ infiltrantes se ha asociado con un pronóstico favorable en varios tipos de cáncer, incluyendo el CEO20-22. Entre los subtipos específicos de TILs, las células T citotóxicos (CD8+) también se han asociado con una mejor supervivencia en estos pacientes23.

Los patrones de infiltración de TILs en CEO pueden considerarse desde de células T CD8+ solo para estructuras del folículo a valorar estructuras linfoides que incluyen T CD8 +, T CD4 +, y las células B CD20 +(24). La cooperación entre infiltrantes de tumores, B y las células T conduce a una mayor supervivencia de los pacientes, seguramente porque las células B, que sirven como célula presentadora de antígeno (APC) y secretan citoquinas polarizantes, mejorando la inmunidad antitumoral25. Los análisis de los TILs en CEO seroso de alto grado mostró además que la expresión de CD103 (un ?E integrina) por células T CD8 + intraepiteliales está fuertemente correlacionada con el aumento la supervivencia específica de la enfermedad26. En conjunto, los nuevos conocimientos sobre inmunidad antitumoral en CEO indican que la tasa de supervivencia de los paciente aumentan a medida que aumenta la complejidad y el tamaño del compartimento TILs, lo que sugiere que las interacciones cooperativas entre las diversas células inmunes infiltrantes son importantes para supervivencia.

Otro subconjunto de células T CD4 + dentro de las presentes en el ambiente tumoral del tumor son las células T reguladoras CD4+ CD25+ (Treg). Por lo general, representan una fracción más pequeña de TILs pero puede tener una influencia significativa en el desarrollo de los tumores27. Se ha demostrado que la frecuencia de Treg es mayor en los tumores que en los tejidos normales debido a un reclutamiento activo de Treg por factores presentes en el microambiente tumoral (MAT)28. El aumento de porcentajes de Treg también se observan en la circulación periférica de pacientes con cáncer29,30. Su potencial para inhibir las respuestas Th1 al interferir con funciones antitumorales de células T efectoras podría contribuir a un mal resultado, como parece ser el caso en algunos tumores sólidos tumores, incluyendo CEO28.

Los macrófagos representan una población importante de TILs. Su número se incrementa a menudo en los tumores en comparación con los tejidos sanos. Es bien sabido que macrófagos M1, predominantemente situados dentro de los islotes epiteliales del tumor, tienen efectos antitumorales, mientras que las células M2, situadas en el estroma, promueven el crecimiento del tumor. Nuevas evidencias sugieren que los macrófagos asociados a tumores (TAM) muestran un único perfil de activación en CEO y son capaces de crear un microambiente inmunosupresor, lo que permite que los tumores evadan la detección inmune y promueve la progresión tumoral. Los estudios que investigan la presencia de TAM en CEO demuestran un aumento significativo en su número en CEO en comparación con los tumores benignos y borderline31. Sin embargo, la cantidad de macrófagos infiltrante del tumor CD68+ no parece influir en el resultado32.

Estudios más detallados utilizando marcadores específicos asociados a M2 en CEO indicó que TAM puede predecir el pronóstico del paciente en ciertos subconjuntos de CEO. Además de células CD68+, Lan et al. también estudiaron la expresión de CD163, un marcador M2, en 110 CEO en estadio avanzado y ha demostrado que tanto la SLP y la SGse redujo significativamente en los pacientes cuyos tumores contenían un alto número de células CD163 +33. Los niveles séricos de CD163 también se han demostrado para predecir peores pronósticos en pacientes con CEO34.

Las células dendríticas (CD) son APC profesionales que participan en la regulan el sistema inmune. Los dos principales subgrupos de CD son las CD clásicas y las CD plasmocitoides, y ambas han sido estudiados en CEO35. A diferencia de otros TILs, la densidad de DC en el sitio del tumor es inferior que en los tejidos sanos correspondientes. Los resultados de varios estudios indicaron que los CD de los pacientes con CEO son funcionalmente defectuosas o inmunosupresora y que el pronóstico del CEO está inversamente relacionado con la presencia de CD infiltrantes de tumor36, 37.

Las células supresoras de origen mieloide (MDSCs) son un grupo heterogéneo de células mieloides inmaduras con actividad inmunosupresora que contribuyen a la disfunción inmune y la progresión tumoral. MDSCs se acumulan en CEO para inhibir las respuestas de células T, y se correlacionan con más recurrencia y menor tiempo libre de enfermedad en pacientes con CEO38, 39. Obermajer et al., mostraron que MDSC se acumulan en el líquido ascítico de pacientes con CEO avanzado y que suprimen la proliferación de células T ex vivo40. Estos hallazgos muestran que MDSCs, que representa una población inmune innata específica, puede servir como un potencial marcador pronóstico con potencial para predecir la recaída en CEO.

Una amplia investigación de las dos últimas décadas sugiere que los tumores son órganos inflamatorios, en la que el MAT ha sido modificado para apoyar el crecimiento del tumor41. En este contexto, las quimiocinas inflamatorias asumen un papel importante en el cáncer. Se conoce que el CEO produce una serie de quimiocinas que repercuten en el MAT. Estas quimiocinas son producidas tanto por las células cancerosas como por las células inmunes. Estos factores, que en principio podría haber protegido el individuo contra el desarrollo del tumor, están siendo utilizados por el tumor Las células de su propia propagación, la motilidad y la difusión. Un reciente estudio de la progresión en CEO ha demostrado que dos subconjuntos de monocitos distintos estaban presentes en el peritoneo en diferentes etapas de la progresión tumoral. Estas dos poblaciones de monocitos suprimían actividades de células CD8+ y CD4+. CCR2, una citoquina que media específicamente en la quimiotaxis de monocito, fue un factor crítico en el reclutamiento de estas células supresoras a la MAT de ovario42. Por otra parte, CCR2 expresada por MDSCs limita la eficacia de la terapia inmune mediante la regulación negativa de la migración de las células T CD8+ al tumor43. Otra citocina producida por las células, macrófagos asociada al tumor, es la CCL22, que media el tráfico de Treg al tumor. Esta contratación específica de Treg representa un mecanismo por el que los tumores pueden fomentar la evasión inmune.

 
 
Recomendación
La presencia de TILs en el estroma tumoral está relacionada con el pronóstico en cáncer de ovario. El empleo de TIL como biomarcador pronóstico de cáncer de ovario presenta numerosas variabilidades en su evaluación, por lo que puede representar una valiosa herramienta para el futuro, pero aún está en fase de desarrollo. Por lo cual, aún no se puede recomendar en la práctica clínica habitual. 

 

Referencias bibliográficas
18. Salgado R, Denkert C, Demaria S, Sirtaine N, Klauschen F, Pruneri G, et al. The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer: recommendations by an International TILs Working Group 2014. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2015;26(2):259-71. 
19. Milne K, Alexander C, Webb JR, Sun W, Dillon K, Kalloger SE, et al. Absolute lymphocyte count is associated with survival in ovarian cancer independent of tumor-infiltrating lymphocytes. J Transl Med. 2012;10:33. 
20. Giannakakis A, Karapetsas A, Dangaj D, Lanitis E, Tanyi J, Coukos G, et al. Overexpression of SMARCE1 is associated with CD8+ T-cell infiltration in early stage ovarian cancer. Int J Biochem Cell Biol. 2014;53:389-98. 
21. Nelson BH. The impact of T-cell immunity on ovarian cancer outcomes. Immunol Rev. 2008;222:101-16. 
22. Tomsova M, Melichar B, Sedlakova I, Steiner I. Prognostic significance of CD3+ tumor-infiltrating lymphocytes in ovarian carcinoma. Gynecol Oncol. 2008;108(2):415-20. 
23. Sato E, Olson SH, Ahn J, Bundy B, Nishikawa H, Qian F, et al. Intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes and a high CD8+/regulatory T cell ratio are associated with favorable prognosis in ovarian cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2005;102(51):18538-43. 
24. Nielsen JS, Nelson BH. Tumor-infiltrating B cells and T cells: Working together to promote patient survival. Oncoimmunology. 2012;1(9):1623-5. 
25. Nielsen JS, Sahota RA, Milne K, Kost SE, Nesslinger NJ, Watson PH, et al. CD20+ tumor-infiltrating lymphocytes have an atypical CD27- memory phenotype and together with CD8+ T cells promote favorable prognosis in ovarian cancer. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2012;18(12):3281-92. 
26. Webb JR, Milne K, Watson P, Deleeuw RJ, Nelson BH. Tumor-infiltrating lymphocytes expressing the tissue resident memory marker CD103 are associated with increased survival in high-grade serous ovarian cancer. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2014;20(2):434-44. 
27. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Shimizu J, Yamazaki S, Sakihama T, Itoh M, et al. Immunologic tolerance maintained by CD25+ CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance. Immunol Rev. 2001;182:18-32. 
28. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. Nat Med. 2004;10(9):942-9. 
29. Szajnik M, Czystowska M, Szczepanski MJ, Mandapathil M, Whiteside TL. Tumor-derived microvesicles induce, expand and up-regulate biological activities of human regulatory T cells (Treg). PLoS One. 2010;5(7):e11469. 
30. Bergmann C, Strauss L, Wang Y, Szczepanski MJ, Lang S, Johnson JT, et al. T regulatory type 1 cells in squamous cell carcinoma of the head and neck: mechanisms of suppression and expansion in advanced disease. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2008;14(12):3706-15. 
31. Kawamura K, Komohara Y, Takaishi K, Katabuchi H, Takeya M. Detection of M2 macrophages and colony-stimulating factor 1 expression in serous and mucinous ovarian epithelial tumors. Pathol Int. 2009;59(5):300-5. 
32. Le Page C, Marineau A, Bonza PK, Rahimi K, Cyr L, Labouba I, et al. BTN3A2 expression in epithelial ovarian cancer is associated with higher tumor infiltrating T cells and a better prognosis. PLoS One. 2012;7(6):e38541. 
33. Lan C, Huang X, Lin S, Huang H, Cai Q, Wan T, et al. Expression of M2-polarized macrophages is associated with poor prognosis for advanced epithelial ovarian cancer. Technol Cancer Res Treat. 2013;12(3):259-67. 
34. No JH, Moon JM, Kim K, Kim YB. Prognostic significance of serum soluble CD163 level in patients with epithelial ovarian cancer. Gynecol Obstet Invest. 2013;75(4):263-7. 
35. Wilke CM, Kryczek I, Zou W. Antigen-presenting cell (APC) subsets in ovarian cancer. Int Rev Immunol. 2011;30(2-3):120-6. 
36. Zhang Z, Huang J, Zhang C, Yang H, Qiu H, Li J, et al. Infiltration of dendritic cells and T lymphocytes predicts favorable outcome in epithelial ovarian cancer. Cancer Gene Ther. 2015;22(4):198-206. 
37. Labidi-Galy SI, Sisirak V, Meeus P, Gobert M, Treilleux I, Bajard A, et al. Quantitative and functional alterations of plasmacytoid dendritic cells contribute to immune tolerance in ovarian cancer. Cancer research. 2011;71(16):5423-34. 
38. Khan AN, Kolomeyevskaya N, Singel KL, Grimm MJ, Moysich KB, Daudi S, et al. Targeting myeloid cells in the tumor microenvironment enhances vaccine efficacy in murine epithelial ovarian cancer. Oncotarget. 2015;6(13):11310-26. 
39. Kryczek I, Zou L, Rodriguez P, Zhu G, Wei S, Mottram P, et al. B7-H4 expression identifies a novel suppressive macrophage population in human ovarian carcinoma. J Exp Med. 2006;203(4):871-81. 
40. Obermajer N, Muthuswamy R, Odunsi K, Edwards RP, Kalinski P. PGE(2)-induced CXCL12 production and CXCR4 expression controls the accumulation of human MDSCs in ovarian cancer environment. Cancer research. 2011;71(24):7463-70. 
41. Balkwill FR, Capasso M, Hagemann T. The tumor microenvironment at a glance. J Cell Sci. 2012;125(Pt 23):5591-6. 
42. Hart KM, Bak SP, Alonso A, Berwin B. Phenotypic and functional delineation of murine CX(3)CR1 monocyte-derived cells in ovarian cancer. Neoplasia. 2009;11(6):564-73, 1 p following 73. 
43. Lesokhin AM, Hohl TM, Kitano S, Cortez C, Hirschhorn-Cymerman D, Avogadri F, et al. Monocytic CCR2(+) myeloid-derived suppressor cells promote immune escape by limiting activated CD8 T-cell infiltration into the tumor microenvironment. Cancer research. 2012;72(4):876-86.