Cáncer de ovario

Ramón Colomer Bosch

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
Jefe de la sección de oncología médica.

Tomás Pascual Martínez

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
FEA oncología médica

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad.

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Determinación de BRCA en línea germinal


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Determinación de BRCA en línea germinal

La mayoría de los cánceres de ovario hereditarios se relacionan con mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 en la línea germinal. Estas mutaciones se heredan de modo autosómico dominante con alta penetrancia. Además, una cifra que puede estar alrededor del 5-10% de los cánceres hereditarios de ovario pueden tener una mutación en la línea somática (en el tumor ovárico).

Métodos de medición
Para realizar el estudio genético, lo más habitual es obtener muestra de sangre periférica en tubos con EDTA como anticoagulante. También se pueden utilizar muestras de saliva, aunque es poco habitual. De dichas muestras biológicas se obtiene ADN genómico de una manera sencilla y en cantidad y calidad suficiente para realizar el análisis.

La secuenciación directa del ADN es el método "gold standard" para el diagnóstico genético de mutaciones puntuales y pequeñas inserciones o deleciones. Aunque en algunos laboratorios se realiza un cribado genético previo que identifica la presencia de alteraciones en las regiones estudiadas (High Resolution Melting (HRM), Single Strand Conformational Polymorphism (SSCP), Denaturing High-Performance Liquid Chromatography (DHPLC), Denaturing Gradient Gel Electrophoresis (DGGE) y se hace la secuenciación solo del fragmento sospechoso. Las técnicas de cribado permiten reducir el número de muestras a secuenciar. El estudio genético diagnóstico en el caso índice debe abarcar la región codificante completa del gen (exones) y sus regiones flanqueantes. Los exones codificantes son amplificados por PCR con cebadores específicos. Los amplicones generados son sometidos a la reacción de secuenciación con dideoxinucleótidos para posteriormente ser analizados por electroforesis capilar. Las alteraciones detectadas son confirmadas con una nueva PCR y reacción de secuenciación en ambos sentidos.

La detección de grandes reordenamientos (deleciones e inserciones) se realiza por métodos cuantitativos como es el Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA). En caso de detectarse alguna alteración mediante esta metodología debe confirmarse mediante MLPA, empleando un kit de confirmación cuyo diseño de las sondas sea diferente al empleado para el primer abordaje. Alternativamente, se pueden utilizar otras técnicas como los arrays de CGH o la PCR cuantitativa.

Según las guías clínicas de la Sociedad Española de Oncología Médica para cancer de ovario hereditario de mama y ovario, está justificado el estudio genético de los genes BRCA1 y BRCA2 en los siguientes casos:

- Un único caso de cáncer de ovario serosopapilar de alto grado;

- Un único caso de cáncer de mama en una paciente menor de 30 años o con cáncer de mama y ovario en la misma paciente o con cáncer de mama bilateral cuando uno de los tumores se diagnosticó antes de los 40 años o con cáncer de mama triple negativo diagnosticado antes de los 50 años;

- Dos casos de cáncer en familiares de primer grado cuando 1 de los tumores se diagnosticó antes de los 50 años o un cáncer de mama y un cáncer de ovario o un cáncer de mama en el varón y un cáncer de mama o de ovario en una mujer;

- Tres o más casos de cáncer de mama en la familia donde como mínimo 2 mujeres son familiares de primer grado1.

Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo.
La presencia de mutación en genes BRCA1/BRCA2 es un factor pronóstico de ovario y también predictivo de respuesta a algunos tratamientos oncológicos (quimioterapia o agentes diana específicos), los cuales son más eficaces en presencia de estas mutaciones, suponiendo una ventaja terapéutica para sus portadoras.

Las mutaciones del BRCA 1 están muy asociadas con el cáncer de mama y de ovario, mientras que las mutaciones de BRCA2 también están asociadas a un mayor riesgo no sólo de sufrir estos cánceres sino también cáncer de próstata y de páncreas. Las mujeres con mutaciones del BRCA 1 tienen un riesgo acumulado a lo largo de la vida del 15% al 45% de desarrollar cáncer de ovario; con una mutación del BRCA2, el riesgo oscila del 10 al 20%. En conjunto, las mutaciones de BRCA1/2 se relacionan con alrededor del 15% de los cánceres de ovario, y están asociadas con el comienzo de la enfermedad a edades más tempranas2, 3.

Las pacientes diagnosticadas de cáncer de ovario con mutación en BRCA presenta mejor supervivencia global con tasas del 61% a los 5 años para mutaciones para BRCA2 y 44% para BRCA 1 frente al 25% de las pacientes sin mutación4,5.

Además, con la aprobación reciente, en Europa y EE.UU, de olaparib y otros inhibidores de la poliadenosinadifosfato-ribosa (PARP), las pacientes con cáncer de ovario disponen de una opciones de tratamiento específicas para la mutación de BRCA. Los inhibidores de PARP han demostrado mejorar la supervivencia sin progresión en la terapia de mantenimiento para el cáncer recidivante sensible a platinos6, 7 

También hay pruebas de respuestas diferenciales a agentes quimioterápicos utilizados normalmente, como carboplatino y doxorrubicina, basadas en el estado mutacional de BRCA8-10.

 
 
Recomendación
Se recomienda ofrecer la realización del análisis mutacional de BRCA1 y BRCA2 a mujeres con cáncer de ovario epitelial (o cáncer de trompa de Falopio o primario peritoneal) de alto grado no mucinoso.  

 


Referencias bibliográficas
1. Llort G, Chirivella I, Morales R, Serrano R, Sanchez AB, Teule A, et al. SEOM clinical guidelines in Hereditary Breast and ovarian cancer. Clin Transl Oncol. 2015;17(12):956-61.
2. Berliner JL, Fay AM, Cummings SA, Burnett B, Tillmanns T. NSGC practice guideline: risk assessment and genetic counseling for hereditary breast and ovarian cancer. J Genet Couns. 2013;22(2):155-63.
3. Ledermann JA, Raja FA, Fotopoulou C, Gonzalez-Martin A, Colombo N, Sessa C, et al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2013;24 Suppl 6:vi24-32. 
4. Bolton KL, Chenevix-Trench G, Goh C, Sadetzki S, Ramus SJ, Karlan BY, et al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. Jama. 2012;307(4):382-90. 
5. Zhong Q, Peng HL, Zhao X, Zhang L, Hwang WT. Effects of BRCA1- and BRCA2-related mutations on ovarian and breast cancer survival: a meta-analysis. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2015;21(1):211-20. 
6. Meehan RS, Chen AP. New treatment option for ovarian cancer: PARP inhibitors. Gynecol Oncol Res Pract. 2016;3:3. 
7. Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2014;15(8):852-61. 
8. Adams SF, Marsh EB, Elmasri W, Halberstadt S, Vandecker S, Sammel MD, et al. A high response rate to liposomal doxorubicin is seen among women with BRCA mutations treated for recurrent epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2011;123(3):486-91. 
9. Yang D, Khan S, Sun Y, Hess K, Shmulevich I, Sood AK, et al. Association of BRCA1 and BRCA2 mutations with survival, chemotherapy sensitivity, and gene mutator phenotype in patients with ovarian cancer. Jama. 2011;306(14):1557-65. 
10. Alsop K, Fereday S, Meldrum C, deFazio A, Emmanuel C, George J, et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2012;30(21):2654-63.