Cáncer de pulmón

Javier de Castro Carpeño
Cáncer de pulmón | seleccione biomarcador Descargar guía biomarcadores
(1) En un subtipo concreto de pacientes seleccionados.
Importancia del diagnóstico patológico en cáncer de pulmón: valor predictivo y pronóstico. Descargar tabla de biomarcadoresEn 2004, se describió por primera vez la existencia de mutaciones activadoras de EGFR en CPCNP, situadas en los exones 18-21, en la región codificante para el dominio intracitoplasmático TK del receptor, que producían una activación permanente de la vía de señalización mediada por EGFR1,2,3. De hecho, aquellos tumores portadores de esta mutación parecían depender en su origen y evolución de esta vía oncogénica, por lo que fueron unos de los primeros tumores que se denominaron “adictos al oncogén” por esta dependencia. Como consecuencia de ello, la inhibición del crecimiento de estos tumores mediante agentes ITK de EGFR fue demostrada tanto a nivel experimental como en la práctica clínica4,5. Posteriormente, la correlación entre la presencia de mutaciones de EGFR y la respuesta a Gefitinib y Erlotinib ha quedado patente en estudios retrospectivos, con respuestas superiores al 65% y medianas de supervivencia de 20 a 30 meses6,7.
Por tanto, las mutaciones de EGFR que se describen con más frecuencia son:
- en el exón 18 del EGFR: mutaciones E709 y G719.
- en el exón 19: deleciones de 9-, 12-, 15- y 24-bp (codones 746-753); o inserciones poco comunes de 15-bp y 18-bp (codones 746-753).
- en el exón 20: inserciones (codones 763-764, codones 767-774), S768I, T790M.
- en el exón 21: L858R, T854 y las mutaciones L861Q y L861R.
También, se demostró que la combinación de Afatinib con Cetuximab alcanzaba una tasa de respuesta del 30% en pacientes que habían progresado a inhibidores de primera generación y cuyos tumores fueran portadores de la mutación T790M, pero esta asociación mostró una alta toxicidad cutánea y digestiva19.
En esta misma línea, el estudio BELIEF ha demostrado el beneficio de esta combinación de Erlotinib y Bevacizumab en tumores con presencia de mutación T790M, 16 meses, frente a los 10,5 meses de los casos que no tenían esa mutación. Por ello, varios estudios están confirmando la eficacia de esta asociación.
Cuando en pacientes con tumores portadores de mutaciones de EGFR se produce la progresión a los inhibidores convencionales y no se identifica la presencia de la mutación T790M, pueden estar involucrados otros mecanismos de resistencia como la activación de vías de señalización mediadas por otros oncogenes como amplificaciones en MET, HER2 y CRKL, sobreexpresión de AXL o mutaciones en KRAS o BRAF23.
Métodos de medición
Con el fin de obtener la máxima rentabilidad, dado que el material disponible suele ser escaso y que cada vez se precisa realizar más estudios moleculares, se recomienda emplear una técnica de alta sensibilidad (<5%). En este sentido, la PCR en tiempo real (TaqMan PCR, Scorpions ARMS, Cobas) sería el procedimiento más adecuado y la secuenciación directa (Sanger, Pirosecuenciación) sólo debería realizarse si tenemos al menos un 50% de células tumorales28.
En relación con la metodología de PCR que se debe emplear, es importante que se realice en centros con amplia experiencia en secuenciación automática o con experiencia en prestar servicio de secuenciación a centros externos. Además, sería necesario que la extracción del ADN sea automatizada. Por último, tanto la PCR para hibridación de la secuencia problema, como la necesaria para la secuenciación colorimétrica, deberían realizarse en el mismo centro, con lo que se evitarían manipulaciones adicionales del material.
No se recomienda el empleo estandarizado de técnicas ultrasensibles, con sensibilidad analítica menor del 1%, para la determinación de mutaciones ya que su interpretación puede ser complicada. Este punto es muy importante especialmente cuando la muestra tiene alta celularidad tumoral y hay discrepancias entre la positividad del método ultrasensible y la negatividad de los métodos convencionales.
Finalmente, en los informes de la determinación de la mutación de EGFR, y, en general, en todos los estudios moleculares, el informe debe recoger todos los aspectos previamente descritos: calidad de la muestra tumoral, método de detección realizado y sensibilidad del mismo, tipo de mutación encontrada y posible sensibilidad de la misma al tratamiento con ITK.
Se han desarrollado diversos anticuerpos monoclonales para la identificación de la mutación de EGFR por técnicas de inmunohistoquímica. Los resultados preliminares confirman un buen rendimiento de este procedimiento y sería una técnica más sencilla y por tanto accesible a un mayor número de centros para su detección29. Sin embargo, actualmente no se puede considerar un procedimiento estándar pero podría ser un buen método de cribado inicial en aquellos centros donde no se realiza la determinación de mutaciones de EGFR.
En los últimos años se está explorando la determinación de las mutaciones de EGFR en sangre. Este procedimiento permitiría poder realizar el test de mutaciones de EGFR cuando no es posible obtener material tumoral suficiente. Aunque todavía no es un proceso estandarizado los primeros estudios muestran una sensibilidad y especificidad cercana a los resultados obtenidos con la detección de las mutaciones en el tejido tumoral. Por otra parte, la detección de mutaciones de EGFR puede ser una herramienta útil.
Recomendación
Dada la eficacia de los ITK en pacientes con CPCNP que presentan mutación EGFR, el análisis de mutaciones de EGFR se debería hacer en el mayor número posible de pacientes con CPCNP avanzado. Ya que el problema en cáncer de pulmón es la presencia de muestra tisular tumoral suficiente para la realización de la mutación, y aunque no hay un consenso totalmente establecido, se recomienda la realización del análisis de mutaciones de EGFR siempre en los pacientes en los que se presume una mayor probabilidad de encontrar dichas mutaciones, como son los enfermos que nunca han fumado o cuyos tumores tienen una histología de carcinoma no escamoso o el género femenino. En el resto de pacientes, la realización de la determinación de la mutación queda sujeta al criterio clínico.
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2. Determinación de reordenamientos de ALK
En CPCNP, la principal activación de ALK se produce por la formación de genes de fusión aunque también se han descrito mutaciones38.
Para que la proteína de fusión resulte estable y activa debe haber unas condiciones estructurales adecuadas del gen de fusión y de la región específica de rotura. Así, la fusión de ALK con otros genes permite que una región promotora con capacidad funcional en el tejido donde se ubica active la región codificante de ALK de la misma manera que la forma nativa de ALK lo hace cuando se une a su ligando.
En el caso del CPCNP, el gen que con más frecuencia realiza la fusión con ALK es EML4 (“Echinoderm Microtubule-Associated protein-like 4”), que codifica una proteína citoplasmática involucrada en la formación de microtúbulos. Se genera una inversión del brazo corto del cromosoma 2 [Inv (2)(p21p23)] que une los exones 1–13 de EML4 a los exones 20 –29 de ALK. La inversión cromosómica no siempre ocurre en la misma localización, por lo que se pueden formar diversas variantes aunque todas las fusiones incluyen siempre el dominio intracelular con actividad TK de ALK codificada en el exón 20. Sin embargo, los truncamientos de EML4 pueden localizarse en sitios diferentes aunque el dominio aminoterminal de EML4 es necesario y suficiente para generar la actividad transformante oncogénica de EML4-ALK. En CPCNP se han identificado más de trece variantes de EML4-ALK, las más comunes las E13;A20, y E6a/b;A20, (33 y el 29% de los casos, respectivamente). Además existen otros tipos menos frecuentes de fusiones génicas de ALK con otros genes como TFG-11 y KIF5B39.
Todos estos reordenamientos generan una activación constitutiva del receptor ALK. Aunque las vías de señalización intracelular mediadas por ALK no han sido todavía bien definidas parece que activan ERK y STAT3 mientras que no muestran influencia sobre PI3K40. La naturaleza oncogénica de la proteína de fusión como vía de desarrollo del cáncer de pulmón fue confirmada en ratones transgénicos portadores de EML4-ALK cuando en el epitelio pulmonar se evidenció la formación de adenocarcinomas de pulmón.
El perfil clínico donde ocurren los tumores de pulmón con presencia de la fusión de ALK suele responder a un patrón consistente en pacientes jóvenes, con edad de presentación sobre los 50 años, con leve predominio del género femenino, no fumadores, del tipo histológico de adenocarcinoma y ausencia de mutaciones de EGFR y KRAS. Dentro de los adenocarcinomas con reordenamiento de ALK son más comunes los patrones de tipo sólido-cribiforme, papilar o micropapilar41, y es muy característica la presencia de células en anillo de sello. El patrón citológico también es peculiar, ya que las células muestran abundante mucina intracelular y los núcleos son pequeños y están desplazados.
No obstante, se han descrito casos de alteración de ALK en todos los tipos de CPCNP por lo que los rasgos clínicos o patológicos no deben ser los únicos indicadores para realizar el estudio que detecte la translocación de ALK42. Por otra parte, la presencia de mutaciones de EGFR, tampoco excluiría la posibilidad de presentar una translocación de ALK ya que se ha descrito hasta en un 6% de CPCNP con mutaciones de EGFR43. Al igual que los casos con mutación de EGFR, la importancia de la determinación de ALK radica en que supone un subgrupo de enfermos con cáncer de pulmón con un comportamiento biológico diferente. Además, su tratamiento con inhibidores específicos de ALK ofrece mayor eficacia que los tratamientos convencionales.
En 2006 fue iniciado un estudio en fase I con Crizotinib, un inhibidor dual de ALK y MET. Posteriormente, al identificar la posible eficacia en pacientes con CPCNP y presencia de ALK, el estudio fue orientado específicamente para este tipo de pacientes. En octubre de 2010 se publicaron los primeros resultados con la experiencia de Crizotinib en 82 pacientes identificados con presencia de reordenamientos de ALK después de analizar muestras de, aproximadamente, 1.500 pacientes44. Se alcanzó una tasa de respuesta del 57% y un control de la enfermedad en el 90%. En la publicación final de este estudio, fueron incluidos 149 pacientes que alcanzaron una tasa de respuesta del 60.8% (95% CI 52.368.9)45. Además, la respuesta se logró con independencia de la edad, género, estado general o línea de tratamiento. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 9,7 meses (95% CI 7,7-12,8) y a los 6 y 12 meses estaban vivos el 87,9% (95% CI 81.392.3) y el 74.8% (95% CI 66.4-81.5), respectivamente.
Simultáneamente, dos ensayos en fase III, han confirmado la mayor actividad de Crizotinib sobre el tratamiento quimioterápico de segunda línea (estudio PROFILE 1007)46, y en primera línea de tratamiento (estudio PROFILE 1014), frente a quimioterapia con cisplatino y pemetrexed47.
Ante estos buenos resultados, la FDA autorizó el tratamiento con Crizotinib (Xalkori®, Pfizer, New York, USA) en agosto de 2011 para pacientes con CPCNP y reordenamiento de ALK.
Los CPCNP con translocación de ALK terminan desarrollando progresión a Crizotinib en un periodo de tiempo estimado de unos 10 meses. Aproximadamente un tercio de tumores desarrollan mecanismos de resistencia a Crizotinib relacionados con ALK. Otros mecanismos implicados en la resistencia y diferentes a los mediados por ALK, han sido descritos como alteraciones de EGFR, HSP90, KRAS, KIT o HER2. De este modo, se han encontrado amplificaciones y ganancia del número de copias, pero sobre todo aparición de mutaciones secundarias de ALK localizadas en el dominio kinasa del receptor que activan la vía mediada por ALK48. Entre todas ellas, la mutación L1196M es la más común e interfiere con la unión de Crizotinib al receptor, determinando así la resistencia. De alguna manera, esta sería la mutación equivalente a la T790M en los casos mutados para EGFR. También se han descrito otras mutaciones como G1269A, C1156Y, L1152R, G1202R, S1206Y, 1151Tins, F1174C, and D1203N.
Los nuevos inhibidores como Ceritinib o Alectinib, pueden ser activos contra tumores que desarrollan mutaciones de ALK. Sin embargo, la mutación G1202R confiere resistencia a estos agentes. Por suerte, se están desarrollando nuevos inhibidores como Lorlatinib (PF-06463922) que muestra actividad contra esta mutación y Brigatinib (AP26113) que tiene actividad dual contra la mutación de EGFR T790M y la mutación de ALK L1196M. Además, todos estos inhibidores han demostrado alta actividad en pacientes con afectación cerebral.
La afectación del sistema nervioso central es un lugar frecuente de afectación metastásica en los pacientes con tumores con fusión de ALK. Se estima que al momento del diagnóstico hasta un 20% de pacientes puede tener afectación en sistema nervioso central y tras el tratamiento con Crizotinib hasta un 50% de pacientes metastatizará a este nivel. Aunque Crizotinib posiblemente retrasa la recaída en sistema nervioso comparación con la quimioterapia49, nuevos inhibidores como Alectinib, Ceritinib, Brigatinib o Lorlatinib han demostrado eficacia tanto para erradicar la enfermedad en sistema nervioso como para prevenir la recaída a ese nivel.
Dados los buenos resultados obtenidos por Ceritinib en casos resistentes a Crizotinib, en pacientes con metástasis cerebrales y en casos no tratados previamente con Crizotinib, han llevado a la autorización por la FDA en 2014 como tratamiento de segunda línea50. Dos estudios en fase III están comparando la eficacia de ceritinib frente a quimioterapia tanto en primera como en segunda línea (NCT01828099, NCT01828112). Alectinib también ha sido aprobado por la FDA como opción de segunda línea al haber demostrado eficacia tras progresión a Crizotinib (50% de respuesta y 79% de control de la enfermedad), hasta un 93,5% de respuestas en pacientes sin tratamiento previo y con alta eficacia en casos de enfermedad en sistema nervioso51. Dados52 estos buenos resultados, los ensayos ALEX están comparando la eficacia y seguridad de Alectinib frente a Crizotinib en primera línea.
La posterior recomendación de la Agencia Europea permite cualquier técnica, sobre todo el FISH con diferentes sondas comerciales, pero también permite la IHQ e, incluso, la RTPCR. De hecho, la IHQ que puede ser un importante método de cribado inicial55.
La IHQ emplea anticuerpos dirigidos contra la porción más distal del dominio TK de ALK, que se encuentra conservada en todos los reordenamientos y que constituye la parte activa de la molécula. El anticuerpo más estandarizado es el clon D5F3 que suministra Ventana®. La mayor parte de casos positivos presentan una tinción citoplasmática granular intensa y homogénea a lo largo del tumor, mientras que se considera un resultado negativo cuando hay ausencia total de tinción o una muy débil positividad.
Actualmente se propone la aplicación de la IHQ como método de cribado, aunque siempre hay que recordar el riesgo de resultados falsos negativos inherente a esta metodología y el perfecto valor predictivo positivo de las nuevas IHQ ultrasensibles, que harían innecesaria la confirmación posterior con FISH56,57
Recomendación
El estudio de la detección de los reordenamientos de ALK debe realizarse en los pacientes con CPCNP de la variante de adenocarcinoma o en casos de CPCNP que no han sido fumadores y siempre que se sospeche de su posible existencia en un paciente con CPCNP avanzado.
Dado que parece que las mutaciones de EGFR son mutuamente excluyentes con los reordenamientos de ALK, el estudio de ALK puede hacerse de forma automática inmediatamente después de haber descartado una mutación de EGFR aunque también puede hacerse de forma simultánea.
El estudio mediante FISH es la técnica habitual de detección de los reordenamientos de ALK aunque la expresión por inmunohistoquímica puede ser una alternativa válida, especialmente para un cribado inicial al ser más fácial de realizar.
Habitualmente se prefiere realizar el estudio en material de biopsia pero si la citología obtiene un bloque celular adecuado también es un método válido. |
BIOMARCADORES RECOMENDABLES
Recomendación
Dado que los agentes inhibidores de ALK como Crizotinib han demostrado actividad en estos pacientes, actualmente se recomienda realizar la búsqueda de translocaciones de ROS1 en aquellos enfermos en los que se ha descartado la presencia de mutaciones de EGFR o reordenamientos de ALK y tienen un perfil clínico sugestivo.
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Recomendación
Hasta el momento, la búsqueda de inhibidores específicos eficaces de KRAS ha resultado infructuosa. Por eso, aunque la detección de mutaciones de KRAS puede excluir razonablemente la existencia de mutaciones de EGFR o de ALK, su determinación no sería prioritaria, dada la escasez de la muestra en CPCNP y la ausencia de un tratamiento específico eficaz67.
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Recomendación
Aunque la determinación de mutaciones de BRAF no se considera establecida, en pacientes con perfil clínico compatible donde se hayan excluido otras mutaciones puede valorarse su realización si existe acceso a ensayos clínicos con inhibidores específicos.
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Cabozantinib ha mostrado actividad en un estudio fase II en pacientes con tumores con fusión de RET, con 7 de 16 pacientes que respondieron con una mediana de supervivencia libre de progresión de 7 meses y una supervivencia global de 10 meses74. Otros inhibidores como lenvatinib (NCT01877083), apatinib (NCT02540824), vandetinib (NCT01823068), and ponatinib (NCT01813734) tienen estudios en marcha.
Recomendación
Aunque la determinación de translocaciones de RET no se considera establecida, en pacientes con perfil clínico compatible donde se hayan excluido otras mutaciones puede valorarse su realización si existe acceso a ensayos clínicos con inhibidores específicos.
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Sin embargo, se han visto respuestas con agentes con actividad inhibidora de MET como crizotinib o cabozantinib tanto en casos de mutación como de amplificación de MET. Nuevos agentes como Glesatinib (MGCD265, Mirati) que tiene como diana MET y AXL ha demostrado eficacia en estudios fase I/II (NCT02544633) e INC280 muestra alta selectividad de inhibición de MET y se está explorando en diferentes situaciones solo o asociado a quimioterapia o erlotinib (NCT02468661).
Recomendación
Los métodos para el análisis de las alteraciones de MET deben de ser estandarizados. Por tanto, actualmente no se recomienda realizar determinaciones buscando alteraciones de MET fuera de estudios de investigación.
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5. Mutación de HER-2
HER-2 es un receptor de la famila ERBB que puede encontrarse sobreexpresado en un 35% y amplificado en un 20% de casos de CPCNP, especialmente adenocarcinomas, aunque las mutaciones solo se presentan en un 2% de los casos49. Las terapias especialmente dirigidas contra HER-2 habitualmente empleadas en el tratamiento del cáncer de mama no han obtenido resultados evidentes en los casos de CPCNP. Por ello, se están probando nuevos agentes como Trastuzumab emtansine (NCT02289833) en estudios en fase II.
Las mutaciones de HER-2 suelen consistir en inserciones en el exón 20, especialmente afectando a la secuencia Tir-Val-Met-Ala en el codon 776. Esta mutación aparece sobre todo en mujeres, nunca fumadores, adenocarcinomas y población asiática. Además, no están presentes en tumores que contengan mutaciones de EGFR o de KRas. Estas inserciones provocan una activación constitutiva del receptor y las células tumorales que la contienen son sensibles a ITK duales contra EGFR y HER-2, pero no a inhibidores exclusivos de EGFR. El mayor estudio retrospectivo consiguió un 50% de respuestas con la combinación de trastuzumab y afatinib en casos con mutación HER-2. Por ello, estudios con afatinib están en marcha ya que esta agente podría tener eficacia contra tumores que tengan activo HER-2(NCT02369484).
Dacomitinib, ha demostrado un 13% de respuestas en un fase II para CPCNP mutados para HER-277.
También78, se está evaluando la adición de inhibidores de mTOR debido a la dependencia de la mutación HER2 por la vía AKT/mTOR.
De hecho, Neratinib es un pan-HER inhibidor irreversible que en un estudio fase I en combinación con temsirolimus, un inhibidor de mTOR, mostró actividad en dos de los seis casos con mutaciones de HER79.
Con estos resultados, un estudio fase II está probando la eficacia de Neratinib solo o asociado en esta población (NCT01827267).
Recomendación
En pacientes con perfil clínico compatible y que se hayan descartado otras mutaciones habituales podría plantearse el estudio de HER-2. Posiblemente los estudios convencionales empleados en carcinomas de mama como IHQ o FISH no sean capaces de predecir la presencia de mutaciones que se presentan en el CPCNP. Por ello, debería realizarse el estudio de la mutación específica de HER-2. La realización de la determinación debería realizarse siempre que en caso de resultar positiva se pueda ofrecer al paciente un inhibidor específico.
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6. Translocaciones de NTRK
El gen NTRK codifica para la kinasa del receptor de la tropomiosina. En los últimos años se han descrito proteínas de fusión implicadas en CPCNP como MPRIP–NTrk1 y CD74–NTrk1 que provocan una actividad constitutiva de TrkA en hasta un 3.3% de pacientes con CPCNP. También se han visto fusiones con este gen en un pequeño grupo de enfermos con cáncer de colon y paulatinamente se han identificado nuevas fusiones como TRIM24–NTRK2 en tumores de pulmón80.
Entrectinib (RXDX-101) es un inhibidor múltiple de ALK, ROS1 y también de TRK que ha mostrado eficacia en diferentes tumores, por lo que varios ensayos con inhibidores específicos de TRK están probando su posible eficacia (NCT02576431, NCT01639508].
7. Otros métodos de determinación de las alteraciones de EGFR
Más tarde, el FISH se ha empleado para predecir la respuesta a anticuerpos monoclonales contra EGFR, como Cetuximab82, aunque un subanálisis posterior estableció una mejor correlación con los niveles de expresión por IHQ83.
Los estudios de FISH tienen el inconveniente de que no están disponibles en muchos centros y de que precisan de sistemas de estandarización que marquen el número de copias del gen y el tipo de anomalías genéticas. La técnica de inmunohistoquímica es de más fácil realización y muy utilizada en patología, aunque el empleo de baremos o scores de expresión exige un entrenamiento mayor.
Recomendación
Actualmente, no se recomienda la determinación de otras técnicas para la expresión de EGFR en sustitución de las mutaciones de EGFR a la hora de predecir la respuesta a ITK de EGFR.
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8. Otras alteraciones en estudio
9. Biomarcadores predictivos de respuesta al tratamiento
En la actualidad, tampoco hay ningún factor capaz de determinar la respuesta a los antiangiogénicos o el desarrollo de toxicidad asociada. En el momento actual, Bevacizumab tiene su indicación como tratamiento de primera línea en combinación con quimioterapia y Nintedanib y Ramucirumab han alcanzado recientemente la aprobación en combinación con Docetaxel.
Por todo ello, se debe continuar desarrollando una labor investigadora en este campo. Se recomienda incluir estudios de biomarcadores relacionados con la angiogénesis en los ensayos a realizar.
10. Biomarcadores predictivos de respuesta a la Inmunoterapia
Recientemente la Inmunoterapia a través de los agentes anti-PD1 y anti-PD-L1 ha demostrado un beneficio muy significativo en el tratamiento de segunda línea de los pacientes con CPCNP. En el caso de Nivolumab, dos ensayos en fase III confirmaron el beneficio de este anticuerpo frente a docetaxel en pacientes con histología epidermoide90 y no epidermoide91. Pembrolizumab es otro anticuerpo que también demostró ese beneficio pero definiendo los pacientes en función de la expresión inmunohistoquímica de PD-L192. De este modo, se delimitaron varios grupos desde expresión nula, a expresión del 1 al 49% o mayor del 50%. En aquellos pacientes con expresión superior al 50% se objetivó una mayor tasa de respuesta y una mejor supervivencia libre de progresión y supervivencia global. Posteriormente, un nuevo ensayo que realizó la selección de los pacientes en función de la expresión positiva de PD-L1 confirmó el beneficio de este biomarcador. Sin embargo, los ensayos con Nivolumab no demostraron de forma retrospectiva el papel de la expresión de PD-L1 a la hora de seleccionar los potenciales candidatos a beneficiarse de la inmunoterapia. De hecho hay pacientes con expresión leve o negativa que también alcanzaron respuesta. Por ello, aunque una expresión intensa de PD-L1 parece determinar una alta probabilidad de respuesta y eficacia a la inmunoterapia todavía hay que determinar muchos aspectos como el anticuerpo a emplear, ya que se han utilizado diferentes con los distintos fármacos, definir cuál es el punto de corte que defina la positividad, la biopsia a emplear, etc93. Nuevos inmunoterápicos como Atezolizumab han apostado por hacer un índice que combina la expresión inmunohistoquímica de PD-L1 en las células tumorales con la expresión en células infiltrantes94. Por ello, parece que la realización inmunohistoquímica de PD-L1 puede ser un primer biomarcador a realizar en un futuro próximo si se consolida su consistencia95. De hecho, si se confirmara la relación entre este marcador y la eficacia a la inmunoterapia podría ser utilizado para seleccionar los candidatos a este tratamiento, incluso en primera línea y como alternativa a la quimioterapia.
Recomendación
Aunque actualmente no está incorporada de forma rutinaria la realización de la expresión inmunohistoquímica de PD-L1 y no se ha podido demostrar su consistencia en todos los pacientes, los primeros estudios apuntan a un potencial valor cuando el tumor tiene una expresión claramente positiva. Por ello, en espera de una mejor definición de la técnica y del anticuerpo para realizar la inmunohistoquímica y definir su inmunorreactividad puede ser un biomarcador a incorporar en un futuro próximo como una opción de selección de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón.
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La diferenciación de los tipos histológicos del CP es muy importante, ya que establece la estrategia terapéutica a considerar y concretar el tipo de tratamiento.
En primer lugar, porque permite diferenciar los CPCNP de los de células pequeñas que tienen un abordaje terapéutico y evolución diferentes, donde la quimioterapia es el tratamiento de elección y la radioterapia torácica estará indicada en casos limitados. Los principales tipos histológicos del CPNM son el adenocarcinoma, el carcinoma epidermoide o escamoso y el carcinoma de célula grande, según ha definido la Organización Mundial de la Salud (OMS)96. La incidencia de estos tres tipos ha cambiado en los últimos años, de forma que se ha incrementado el adenocarcinoma al tiempo que se va reduciendo el carcinoma epidermoide97.
Utilidad clínica: valor predictivo y valor pronóstico de los subtipos histológicos
La importancia de los subtipos histológicos en el CPCNP puede justificarse por diversas razones: cada tipo de carcinoma procede de células con diferente origen embriológico y surge de distintas localizaciones anatómicas (vía central o periférica), con lo que las funciones de las mismas serán diferentes y, por tanto, la respuesta al tratamiento o la evolución pueden discurrir en función de estos factores. En segundo lugar, algunas mutaciones son más frecuentes en ciertos tipos histológicos como, por ejemplo, las de KRAS o EGFR, que se asocian más frecuentemente con adenocarcinomas. Por ello, un tratamiento específico contra una diana podría depender, también, del tipo histológico donde esa diana es más relevante en el desarrollo de la neoplasia. De igual modo, los distintos quimioterápicos actúan sobre ciertas vías celulares cuya función puede variar según el tipo histológico del tumor.
El tipo histológico como factor predictivo de respuesta a pemetrexed
Datos de dos estudios aleatorizados en fase III de quimioterapia, un análisis retrospectivo del estudio pivotal de pemetrexed frente a docetaxel en segunda línea98 y un análisis prospectivo del ensayo que comparó cisplatino y gemcitabina frente a cisplatino y pemetrexed en primera línea de tratamiento99 han atribuido un valor significativo al subtipo histológico en relación con la respuesta al tratamiento. De este modo, pemetrexed ha demostrado actividad en los tumores de histología no escamosa, tanto en primera línea, asociados a platinos, en mantenimiento y en segunda línea en monoterapia.
Relación del tipo histológico con el tratamiento con bevacizumab
En el estudio aleatorizado en fase II que objetivó el beneficio de la adición de bevacizumab a la quimioterapia basada en carboplatino y paclitaxel100, se observó que la mayor respuesta se producía en el grupo de pacientes con tumores no epidermoides. Además, se produjeron varios casos de hemorragia pulmonar mortal relacionada con el bevacizumab en enfermos con carcinoma epidermoide. No obstante, no se sabe si este incremento de la incidencia de hemorragia está directamente relacionado con el subtipo histológico epidermoide o con un mayor riesgo de sangrado de los tumores centrales con infiltración vascular, que en su mayoría son del tipo epidermoide. Por todo ello, los dos ensayos en fase III realizados para confirmar la eficacia de bevacizumab en el CPNM sólo incluyeron tumores no epidermoides.
En relación con los nuevos antiangiogénicos indicados en segunda línea, Nintedanib solo ha demostrado su beneficio en la población no escamosa, principalmente adenocarcinoma aunque su perfil de toxicidad no muestra hipertensión o hemorragias. Por el contrario, Ramucirumab ha mostrado eficacia en ambas histologías, escamosa y no escamosa, a pesar de tener un perfil de efectos secundarios similar al Bevacizumab en términos de hemorragia, hipertensión, proteinuria, etc.
Diferencias entre biopsia y citología para el diagnóstico patológico
Recomendación
El diagnóstico de CPNM debe definir el tipo histológico concreto, haciendo la distinción entre epidermoide y no epidermoide, lo que permitirá decidir si el paciente es candidato a tratamiento con bevacizumab o pemetrexed.
Además, el tipo histológico podría sugerir la realización de un estudio de mutaciones en EGFR y reordenamientos de ALK para el tratamiento con ITK específicos. De hecho, el adenocarcinoma es el que se asocia con mayor frecuencia a estas alteraciones genéticas. Por ello, actualmente no debería ser aceptable el diagnóstico aislado de carcinoma no microcítico de pulmón. |
12. Nuevas técnicas de detección de alteraciones genéticas
Ante la detección de alteraciones moleculares individuales, el siguiente paso trató de analizar la presencia de múltiples anomalías génicas mediante diferentes técnicas: el estudio de perfiles expresión génica103, los estudios de expresión en tejidos mediante inmunohistoquímica o los estudios de proteómica104. Sin embargo, estos procedimientos han tenido resultados dispares posiblemente porque las técnicas de realización no estaban optimizadas, no había una buena homogeneización de los grupos evaluados y los análisis bioinformáticos de datos tenían gran complejidad y dificultad de interpretación.
Por todo ello, ante la necesidad de tener que analizar múltiples alteraciones genéticas, en los últimos años se han incorporado los denominados métodos de nueva generación que permiten la secuenciación masiva de genes. Mediante este tipo de plataformas se podrían analizar en una sola prueba las principales alteraciones moleculares necesarias para orientar el diagnóstico y el tratamiento del CPCNP. Aunque estas técnicas de secuenciación masiva están todavía en fase de investigación, su desarrollo está siendo muy rápido y en estudios de grupos seleccionados se está demostrando una mayor rentabilidad que la determinación molecular individual aportando información muy valiosa que orienta tanto al pronóstico como a nuevas opciones de tratamiento105.
Por otra parte, ante la dificultad de obtener material tumoral, otra aproximación sería el estudio de la muestra sanguínea del paciente, lo que se ha denominado como “Biopsia Líquida”106. Para hacer esta aproximación se utiliza la caracterización molecular de células tumorales circulantes (CTC) y la búsqueda del ADN libre circulante (cDNA) en el suero mediante técnicas muy sofisticadas de alta sensibilidad. Aunque se trata de un campo de máximo interés, por el momento debe considerarse dentro del ámbito de la investigación. Sin embargo, los avances en este campo están siendo muy rápidos. Así por ejemplo, ya es posible la determinación de mutaciones de EGFR, con resultados que alcanzan alta especificidad (superior al 90%) pero con una sensibilidad todavía baja (alrededor del 70%) que con toda seguridad será mejorada con las nuevas técnicas. Esta estrategia de la “Biopsia Liquida” permite dos aproximaciones muy interesantes: en primer lugar, permitirá la posibilidad de realizar estudios moleculares en aquellos casos en los que no exista cantidad de tejido tumoral suficiente o el acceso al mismo no sea posible. Por otra parte, algunos estudios han demostrado cómo el seguimiento de estas mutaciones en la sangre puede servir de monitorización al tratamiento, al haber podido relacionar su desaparición con la respuesta al tratamiento dirigido o su reaparición con la recaída107. De confirmarse estos datos, esta monitorización molecular podría ser mucho más sensible y más precoz que la habitualmente realizada mediante el seguimiento clínico o radiológico.
Recomendación
Las nuevas estrategias de análisis molecular masivo mediante técnicas de alto rendimiento o los estudios de “biopsia líquida” se encuentran todavía en fase de investigación. No obstante, los importantes y rápidos avances tecnológicos que han presentado estas aproximaciones con una mejoría significativa de su sensibilidad y especificidad y la reducción de los costes de los mismos permiten considerar su enorme potencial en un futuro próximo.
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