Cáncer de pulmón

Javier de Castro Carpeño

Responsable de la sección
Hospital Universitario La Paz. Madrid

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Amplificación de MET.

MET es el gen que codifica para el receptor del factor de crecimiento hepatocitario (HGFR) situado en el cromosoma 7q21-q31. En CPCNP, se han encontrado tres tipos de alteraciones oncogénicas de MET: sobrexpresión, en un rango del 25 al 75% de casos, amplificación, en un 3 al 10%, y mutaciones solo en un 1%. Estas alteraciones se han descrito tanto en adenocarcinomas como en carcinomas epidermoides y son independientes de la presencia de mutaciones de KRAS o de EGFR. También, la amplificación de MET se ha descrito en un 10 a un 20% de los pacientes cuyos tumores con mutación EGFR tienen resistencia adquirida a los ITK de EGFR.

Los primeros inhibidores de MET, tanto anticuerpos monoclonales como ITK, no mostraron resultados positivos en dos estudios fase III. Posiblemente parte de esta ausencia de beneficio pueda deberse a que no hay un método estandarizado de detección de las anomalías relacionadas con MET que permita una selección adecuada. En este sentido, tanto con los métodos de IHQ como de FISH se han descrito variaciones importantes y posiblemente el primer paso sea una definición adecuada de la mejor técnica a seguir. 

Sin embargo, se han visto respuestas con agentes con actividad inhibidora de MET como crizotinib o cabozantinib tanto en casos de mutación como de amplificación de MET. Nuevos agentes como Glesatinib (MGCD265, Mirati) que tiene como diana MET y AXL ha demostrado eficacia en estudios fase I/II (NCT02544633) e INC280 muestra alta selectividad de inhibición de MET y se está explorando en diferentes situaciones solo o asociado a quimioterapia o erlotinib (NCT02468661).

Recientemente se han identificado las denominadas mutaciones “MET exon 14 skipping” que son alteraciones que implican a los sitios de “splicing” de ARN y en concreto al motivo DpYR, incluyendo Y1003, necesario para una correcta unión con la ubiquitina ligasa CBL75. Estas alteraciones pueden ser un nuevo mecanismo de activación oncogénica de MET que pueden estar presentes en un 2.7% de carcinomas, incluyendo varias histologías poco frecuentes como la adenoescamosa o la sarcomatoide donde puede estar hasta en un 8% de casos pero también en los adenocarcinomas, casi en un 3% o en los escamosos, en un 2%. La edad media de estos pacientes es de 73 años, en un 60% son mujeres y en el 15% hay amplificación concurrente de MET. Inhibidores de MET como crizotinib ha demostrado actitivdad en tumores portadores de esta mutación76.

Recomendación

Los métodos para el análisis de las alteraciones de MET deben de ser estandarizados. Por tanto, actualmente no se recomienda realizar determinaciones buscando alteraciones de MET fuera de estudios de investigación. El posible papel de las mutaciones MET exon 14 skipping está en fase de investigación pero puede obtener resultados interesantes en el futuro.

 

Referencias bibliográficas
75. Reungwetwattana T, Ou SH. MET exon 14 deletion (METex14): finally, a frequent-enough actionable oncogenic driver mutation in non-small cell lung cancer to lead MET inhibitors out of "40 years of wilderness" and into a clear path of regulatory approval.Transl Lung Cancer Res. 2015;4(6):820-4
76. Schrock AB, Frampton GM, Suh J, Chalmers ZR, Rosenzweig M, Erlich RL, Halmos B, Goldman J, Forde P, Leuenberger K, Peled N, Kalemkerian GP, Ross JS, Stephens PJ, Miller VA, Ali SM, Ou SI. Characterization of 298 Patients with Lung Cancer Harboring MET Exon 14 Skipping Alterations. J Thorac Oncol. 2016 Jun 22 [Epub ahead of print]