Cáncer de pulmón

Javier de Castro Carpeño

Responsable de la sección
Hospital Universitario La Paz. Madrid

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Mutación de HER-2.

HER-2 es un receptor de la famila ERBB que puede encontrarse sobreexpresado en un 35% y amplificado en un 20% de casos de CPCNP, especialmente adenocarcinomas, aunque las mutaciones solo se presentan en un 2% de los casos49. Las terapias especialmente dirigidas contra HER-2 habitualmente empleadas en el tratamiento del cáncer de mama no han obtenido resultados evidentes en los casos de CPCNP. Por ello, se están probando nuevos agentes como Trastuzumab emtansine (NCT02289833) en estudios en fase II.

Las mutaciones de HER-2 suelen consistir en inserciones en el exón 20, especialmente afectando a la secuencia Tir-Val-Met-Ala en el codon 776. Esta mutación aparece sobre todo en mujeres, nunca fumadores, adenocarcinomas y población asiática. Además, no están presentes en tumores que contengan mutaciones de EGFR o de KRas. Estas inserciones provocan una activación constitutiva del receptor y las células tumorales que la contienen son sensibles a ITK duales contra EGFR y HER-2, pero no a inhibidores exclusivos de EGFR. El mayor estudio retrospectivo consiguió un 50% de respuestas con la combinación de trastuzumab y afatinib en casos con mutación HER-2. Por ello, estudios con afatinib están en marcha ya que esta agente podría tener eficacia contra tumores que tengan activo HER-2(NCT02369484).

Dacomitinib, ha demostrado un 13% de respuestas en un fase II para CPCNP mutados para HER-277.

También78 se está evaluando la adición de inhibidores de mTOR debido a la dependencia de la mutación HER2 por la vía AKT/mTOR.

De hecho, Neratinib es un pan-HER inhibidor irreversible que en un estudio fase I en combinación con temsirolimus, un inhibidor de mTOR, mostró actividad en dos de los seis casos con mutaciones de HER79.

Con estos resultados, un estudio fase II está probando la eficacia de Neratinib solo o asociado en esta población (NCT01827267).  

Recomendación
En pacientes con perfil clínico compatible y que se hayan descartado otras mutaciones habituales podría plantearse el estudio de HER-2. Posiblemente los estudios convencionales empleados en carcinomas de mama como IHQ o FISH no sean capaces de predecir la presencia de mutaciones que se presentan en el CPCNP. Por ello, debería realizarse el estudio de la mutación específica de HER-2. La realización de la determinación debería realizarse siempre que en caso de resultar positiva se pueda ofrecer al paciente un inhibidor específico.
 


Referencias bibliográficas
49. Solomon BJ, Cappuzzo F, Felip E, Blackhall FH, Costa DB, Kim DW, et al. Intracranial Efficacy of Crizotinib Versus Chemotherapy in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From PROFILE 1014. J Clin Oncol. 2016 Mar 28. pii: JCO635888. [Epub ahead of print]
77. Kris MG, Camidge DR, Giaccone G, Hida T, Li BT, O’Connell J, et al. Targeting HER2 aberrations as actionable drivers in lung cancers: phase II trial of the pan-HER tyrosine kinase inhibitor dacomitinib in patients with HER2-mutant or amplified tumors. Ann Oncol (2015) 26(7):1421–7.
78. Mazières J, Peters S, Lepage B, Cortot AB, Barlesi F, Beau-Faller M, et al. Lung cancer that harbors an HER2 mutation: epidemiologic characteristics and therapeutic perspectives. J Clin Oncol (2013) 31(16):1997–2003.
79. Gandhi L, Bahleda R, Tolaney SM, Kwak EL, Cleary JM, Pandya SS, et al. Phase I study of neratinib in combination with temsirolimus in patients with human epidermal growth factor receptor 2-dependent and other solid tumors. J Clin Oncol (2014) 32(2):68–75.