Cáncer gástrico

Fernando Rivera Herrero

Responsable de la sección
Hospital Universitario Marqués de
Valdecilla

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad.

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Rutinarios

Eficacia: Trastuzumab

HER-2*
Recomendable

Toxicidad: Fluoropirimidinas

DPD

Eficacia: CPT11

UGT1A1
Investigación

Fluoropirimidinas

TS
DPD
TP*
OPRT
MTHFR*

Platinos

ERCC1*
XRCC1
ERCC2
GST
XRCC3
GADD45A

Otros

VEGF*
Topoisomerasa II-Alfa
P53*
Bcl-X*
Bak*
Bax*
COX-2
CIMP*
MSI
MRP-1*
Caldesmón
NF-kB*
III beta-tubulina
MMP*
Perfiles de expresión génica
Proteómica
CD-133*
CTC*
E-caderina*
microRNAs*
SPARC*
HGF / c-Met
Survivina*
Bcl-2*
Clasificación molecular (MSI, EBV, GS, CIN)
PD-L1

* También tienen valor pronóstico.

Clasificación molécular (MSI, EBV, GS, CIN); PD-L1; DPD: dihidropirimidín deshidrogenasa; UGT1A1: UDP-glucuronosiltransferasa 1 A1; TS: timidilato sintasa; TP: timidín fosforilasa; OPRT: orotato fosforibosiltransferasa; MTHFR: metilenetetrahidrofolato reductasa; ERCC: excision repair cross complementing; XRCC: X-ray cross complementing; GST: glutation S-transferasas; VEGF: vascular endothelial growth factor; COX-2: ciclooxigenasa-2; CIMP: fenotipo con hipermetilación en islas CpG; MSI: inestabilidad de microsatélites; MRP-1: multi-drug resistance related protein-1; NF-kB: factor nuclear kappa B; MMP: metaloproteasas de matriz; CTC: células tumorales circulantes.

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DPD

DPD (dihidropirimidín deshidrogenasa)
Es la principal enzima en el catabolismo del 5FU, convirtiéndolo en un metabolito inactivo, el dihidrofluorouracilo (DHFU). 

Métodos de determinación
  • ELISA.
  • IHQ.
  • Nivel de expresión (ARNm) por PCR.
  • Polimorfismos/mutaciones.
  • Test de inhalación de uracilo. 
Utilidad clínica: valor pronóstico y valor predictivo
Está bastante establecido su valor como predictor de toxicidad con las fluoropirimidinas y esta faceta es lo que hace que su utilización se considere como recomendable.

Existe una variabilidad interindividual importante (8-21 veces) en el nivel de actividad de la DPD, correlacionándose niveles más bajos con una mayor toxicidad con las fluoropirimidinas22. Entre un 4-7% de la población padece un síndrome de deficiencia de DPD que sólo se manifiesta cuando estos pacientes son tratados con fluoropirimidinas, momento en el que desarrollan una importante toxicidad (gastrointestinal, hematológica y neurológica) que puede ser incluso letal23. En parte de estos pacientes el déficit de DPD se debería a ciertas mutaciones/polimorfismos (sobre todo la mutación IVS14+ 1G > A, DPyD*2ª, que se da en torno al 2% de la población24), y también se ha sugerido en otros pacientes un papel de la hipermetilación en los promotores de DPD25

En los últimos años se están desarrollando distintas técnicas que tratan de identificar estos pacientes con defecto de actividad de la DPD, siendo una de las más interesantes el test de inhalación de uracilo26. Sin embargo, dicho test debe ser adecuadamente estandarizado y validado antes de poder considerar su uso como rutinario. 

En cuanto al valor predictivo de eficacia, el nivel de actividad de DPD en el paciente y su nivel de expresión en el tumor (ARNm y proteína), así como ciertos polimorfismos, también han mostrado en numerosos estudios poseer un valor predictivo de eficacia de las fluoropirimidinas (mayor expresión de DPD implica menor eficacia), si bien en este aspecto la utilidad de DPD como biomarcador no está clara27. También se ha sugerido que una mayor expresión intratumoral de DPD podría ser un factor menos adverso para las fluoropirimidinas que incorporan un inhibidor de DPD (como el UFT o el S1) que para aquellas otras que no lo incorporan (el 5FU, la capecitabina o el ptegafur), si bien la implicación real desde el punto de vista clínico de esto tampoco está clara. 

RECOMENDACIÓN:
Sería recomendable una mayor estandarización y validación de métodos como el test de inhalación de uracilo para excluir a los pacientes con déficits severos de DPD del tratamiento con fluoropirimidinas; pero, mientras esto no sea así, no se puede considerar su utilización como rutinaria.

En cuanto a DPD como biomarcador predictivo de eficacia, no se considera aconsejable su uso fuera de los ensayos clínicos.

Referencias bibliográficas.

22. Milano G, Etienne MC, Pierrefite V, Barberi-Heyob M, Deporte-Fety R, Renée N. Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency and fluorouracil-related toxicity. Br J Cancer 1999; 79: 627-30.

23. Ezzeldin H, Diasio R. Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency, a pharmacogenetic syndrome associated with potentially life-threatening toxicity following 5-fluorouracil administration. Clin Colorectal Cancer 2004 Sep; 4 (3): 181-9.

24. Saif MW, Ezzeldin H, Vance K, Sellers S, Diasio RB. DPyD*2A mutation: the most common mutation associated with DPD deficiency. Cancer Chemother Pharmacol 2007 Sep; 60 (4): 503-7. Epub 2006 Dec 13.

25. Ezzeldin HH, Lee AM, Mattison LK, Diasio RB. Methylation of the DPyD promoter: an alternative mechanism for dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency in cancer patients. Clin Cancer Res 2005 Dec 15; 11 (24 Pt 1): 8699-705.

26. Mattison LK, Fourie J, Hirao y, Koga T, Desmond RA, King JR, Shimizu T, Diasio RB. The uracil breath test in the assessment of dihydropyrimidine dehydrogenase activity: pharmacokinetic relationship between expired 13CO2 and plasma [2-13C] dihydrouracil. Clin Cancer Res 2006 Jan 15; 12 (2): 549-55.

27. Scartozzi M, Bittoni A, Pistelli M, Galizia E, Berardi R, Giampieri R, Faloppi L, Cascinu S. Toward molecularly selected chemotherapy for advanced gastric cancer: state of the art and future perspectives. Cancer Treat Rev 2009 Aug; 35 (5): 451-62. Epub 2009 May 20.