Gist

Rebeca Mondéjar Solís

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
Servicio de Oncología Médica

Ramón Colomer Bosch

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
Jefe de la sección de oncología médica.

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad.
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Mutaciones de c-kit

Definición del marcador
El gen c-kit, localizado en el cromosoma 4q12, presenta un tamaño de 70 Kb con 21 exones que dan lugar a un ARNm de 5230 bp y codifica para una proteína glucosilada con actividad tirosin quinasa de 145 kDa. La proteína KIT contiene un dominio extracelular con homología a la estructura de las inmunoglobulinas, un dominio transmembrana y un dominio yuxtamembrana intracelular asociado a dos dominios TC1 y TC2.

En condiciones fisiológicas, KIT se activa tras unión a su ligando (stem cell factor). El dominio yuxtamembrana de KIT se encarga de inhibir la dimerización del receptor en ausencia de ligando. La dimerización intracelular provoca la autofosforilación de los dominios tirosin quinasa. Los dominios tirosin quinasa fosforiados interaccionan con las proteínas plasmáticas iniciando el proceso de transducción de señales.

Las mutación de c-kit más frecuente (70%) es la del exón 11 (dominio yuxtamembrana)10,13-15. Las alteraciones más frecuentes son las delecciones que afectan a los codones comprendidos entre 550 y 579, especialmente del 557-559.

Son menos frecuentes las mutaciones puntuales que afectan a los codones 557,559,560 y 576. Otras alteraciones presentes son las duplicaciones en tándem que suelen afectar a los codones entre 571 y 591. La segunda alteración más frecuente de c-kit es la duplicación de los residuos de 502 y 503 del exón 9 (que codifica el dominio extracelular de KIT) que afecta a un 10-20% de GIST. 

En menos del 5% de los casos existe una alteración de los dominios TC1 y TC2 (exones 13 y 17, respectivamente). En este caso, la alteración más frecuentemente descrita son las mutaciones puntuales en dichos exones11, 12, 15-17

Método de evaluación
El análisis de las mutaciones del gen c-kit requiere amplificación por PCR de los exones con cebadores intrónicos, y una posterior reacción de secuenciación y electroforesis en gel de poliacrilamida o capilar.

Utilidad clínica
El análisis mutacional de c-kit ayuda a confirmar el diagnóstico de GIST, si hay dudas (especialmente en ausencia de expresión de CD117 y DOG1). Además, el resultado del estudio mutacional, tiene un valor pronóstico y predictivo del beneficio de tratamiento con terapia dirigida (mesilato de imatinib y malato de sunitinib). 

Como se describe anteriormente, hasta el 85% de los GIST tienen mutaciones activadoras en el gen c-kit y la mayoría (hasta un 70%) ocurren en el dominio yuxtamembrana (exón 11). Un 10-20% presentan mutaciones en el dominio extracelular (exón 9), mientras que las mutaciones en los dominios de actividad quinasa (exón 13-17) son poco frecuentes (menor al 5%). 

El tratamiento de los pacientes con GIST avanzado ha cambiado con la introducción del imatinib, que ha mostrado una significativa eficacia en el tratamiento de los pacientes con enfermedad localizada y avanzada.

Más del 80% de estos pacientes experimentan una respuesta clínica objetiva al imatinib en términos de respuesta parcial o estabilización. Los pacientes que presentan la mutación más frecuente de c-kit (exón 11) presentan una mayor beneficio del tratamiento con imatinib (mayor tasa de respuesta y mayor supervivencia libre de progresión y global) que los pacientes que presentan otras mutaciones o los pacientes wild type18, 19

En base a los resultados de un estudio fase II y 2 ensayos fase III, en febrero de 2002, la FDA aprobó el imatinib para el tratamiento de pacientes con GIST metastásico y/o irresecables positivos para CD117 (4). La dosis de inicio sugerida de imatinib era de 400 mg por día. No obstante, se observó un aumento en la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes tratados con dosis más altas (800 mg/día) asociado a un aumento en la toxicidad. Los pacientes que presentan mutación del exón 9 de c-kit presentan un incremento significativo en la Supervivencia libre de progresión (SLP) cuando el imatinib se administra a la dosis de 800 mg diarios frente a la dosis convencional.

Sin embargo, en los tumores que presentan mutación D842V del exón 18 de PDGFRA no se observa beneficio clínico presentando resistencia primaria al tratamiento con imatinib20-22.

En la mayoría de los casos que presentan resistencia secundaria, se ha detectado una segunda mutación en el gen KIT en adición a la mutación oncogénica primaria en el dominio quinasa, lo cual lleva a una resistencia al tratamiento con imatinib.

En algunos casos, se pueden producir múltiples mutaciones secundarias en el gen KIT, sugiriendo que la exposición a este fármaco conduce a la selección de clones resistentes
23. Los exones afectados son el exón 13,14,17 y 18 de c-kit, siendo la mutación del exón 17 la mutación secundaria más frecuente.

Los pacientes wild type que presentan resistencia secundaria no presentan nuevas mutaciones en KIT o PDGFRA. 

Sunitinib es un inhibidor tirosin quinasa multidiana que puede inducir respuestas objetivas y controlar la enfermedad en progresión en los pacientes con GIST resistente a imatinib. 

En un estudio aleatorizado en fase III frente a placebo, sunitinib aportó un claro beneficio clínico significativo en los pacientes resistentes o con intolerancia a imatinib. En los pacientes resistentes a imatinib, sunitinib mostró una mejoría significativa en la mediana de tiempo de progresión (27,3 versus 6,4 semanas) y una significativa mayor supervivencia global. La tolerancia a sunitinib fue aceptable, por lo que, en enero de 2006, recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de los tumores GIST después de la progresión de la enfermedad o de intolerancia al imatinib24. La tasa de beneficio clínico se relacionó con el genotipo primario y secundario. Se observó un beneficio mayor en SLP en los pacientes que presentaban mutación del exón 9 de c-kit y los tumores wild type que en los tumores con mutación del exón 11 de c-kit. Además, los pacientes que desarrollaron mutaciones secundarias en el exón 13 o 14 de c-kit presentaron mayor supervivencia global y SLP que los pacientes que presentaban mutación de los exones 17 o 18, secundarias al tratamiento con imatinib25

Recientemente, ha sido aprobada la comercialización de un nuevo fármaco oral inhibidor tirosin quinasa (regorafenib) activo en pacientes con tumores GIST que han progresado al tratamiento previo con imatinib y sunitinib. Este fármaco ha sido aprobado tras publicarse los resultados de un estudio fase III que evalúo la eficacia del tratamiento con regorafenib frente a placebo donde se mostró beneficio significativo en SLP de 4,8 meses vs 0,9 meses con placebo26.


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