Gist

Rebeca Mondéjar Solís

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
Servicio de Oncología Médica

Ramón Colomer Bosch

Hospital Universitario La Princesa, Madrid
Jefe de la sección de oncología médica.

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad.
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Mutaciones de PDGFR

El gen PDGFRA, localizado en el cromosoma 4q12, presenta un tamaño de 65 Kb con 23 exones que da lugar a un ARNm de 5300 bp y que codifica para una proteína glucosilada con actividad tirosin quinasa de 140 kDa. Contiene un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio yuxtamembrana intracelular asociado a dos dominios tirosin quinasa: TC1 y TC2. La activación de la proteína PDGFRA tras su unión al ligando (PDGFR) promueve la dimerización y autofosforilación del receptor en su dominio citosólico y a su vez, por transfosforilación la activación de la fofatidil- inositol 3 cinasa que interfiere en la expresión génica y el ciclo celular. 

Definición del marcador
Aunque las mutaciones en c-kit son las más frecuentes, un 5-10% de los GIST presentan mutaciones en otro gen que codifica un receptor tirosin quinasa, el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas alfa (PDGFRA). Las mutaciones de PDGFRA se localizan fundamentalmente en los exones 12 y 18, que codifican los dominios yuxtamembrana intracelular y TC2 respectivamente. 

Utilidad clínica
El análisis mutacional de mutaciones de PDGFRA ayuda a confirmar el diagnóstico de GIST, si hay dudas (especialmente en ausencia de expresión de CD117 y DOG1). Además, el resultado del estudio mutacional, tiene un valor pronóstico y predictivo del beneficio de tratamiento con terapia dirigida (imatinib y sunitinib).

Un 5-10%, presentan mutaciones en el receptor tirosin quinasa PDGFRA. La mayoría ocurren en el segundo dominio quinasa (exón 18, 85%), aunque dos tercios de estos son mutaciones puntuales D842V que se asocia a resistencia al tratamiento con imatinib. 
Mucho menos frecuente son las mutaciones en el exón 12 (dominio yuxtamembrana) o en el exón 14 (dominio TC1). Prácticamente la mayoría de los tumores GIST con PDGFRA mutado ocurren en el estómago, omento o mesenterio, y muestran una morfología epitelioide. La expresión de KIT en los tumores GIST con PDGFRA mutado, a menudo, es débil, focal o enteramente negativa, lo cual puede conducir a dificultades en la confirmación de su diagnóstico sin un adecuado análisis mutacional. 

Los GIST, con PDGFRA mutado (mutación distinta a la mutación de resistencia D842V del exón 18) muestran algunas similitudes con los GIST c-kit mutados presentando activación de importantes vías de transducción de señal, parecidos cambios citogenéticos y respuesta variable al tratamiento con imatinib. Por el contrario, los tumores GIST con mutación D842V en el exón 18 del gen PDGFRA no muestran respuesta a imatinib. 

Método de evaluación
El análisis de las mutaciones del gen c-kit requiere amplificación por PCR de los exones con cebadores intrónicos, posterior reacción de secuenciación y electroforesis en gel de poliacrilamida o capilar.