Melanoma

Alfonso Berrocal

Doctor en medicina. Servicio de Oncología Médica
Hospital General de Valencia

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KIT Es recomendable determinar las mutaciones en KIT pero solo en pacientes con tumores primarios de localización acral, en mucosas o en piel crónicamente expuesta al sol, en situación avanzada.


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KIT

MUTACIONES KIT
Un subconjunto pequeño de melanomas muestra alteraciones en KIT. Los melanomas que se originan en las mucosas, en las regiones acrales y en la piel crónicamente expuesta al sol presentan de manera infrecuente mutaciones en BRAF. Sin embargo, pueden albergar mutaciones (10%) y/o amplificaciones (25%) del gen KIT. Las alteraciones en KIT ocurren selectivamente en el 17% de los melanomas con daño solar crónico.19

KIT es un receptor transmembrana con actividad tirosinacinasa 50. La unión con su ligando, induce la dimerización y la autofosforilación del receptor, que da lugar a la activación de las vías de señalización de MAPK y PI3K-proteína cinasa B (AKT) que median la supervivencia y la proliferación celular. Las mutaciones en KIT se detectan con distintas frecuencias en los siguientes exones: exón 9 (2%), exón 11 (60-70%), exón 13(15-20%) y exones 17 o 18 (10-15%).20,21

Los estudios que han evaluado el papel pronóstico de las mutaciones de KIT en melanoma difieren. Así, Kong et al estudiaron 502 pacientes con melanoma entre los que había un 38,4 y un 33,3% de pacientes con melanomas acrales y de mucosas, respectivamente. En este estudio se observó que la presencia de una mutación en KIT se asociaba con una supervivencia global más corta comparada con la observada en pacientes con melanoma no mutado22. Sin embargo, en un estudio sueco que incluyó 71 pacientes con melanomas de mucosas con mutaciones en KIT (35%), NRAS (10%) y BRAF (6%), el estado mutacional de KIT no se asoció con la supervivencia.23

Dos estudios prospectivos fase II han evaluado la actividad clínica de imatinib en pacientes con melanoma y alteraciones genéticas en KIT. Las tasas de respuesta observadas fueron aproximadamente un 22%. Ambos estudios sugieren una mayor actividad de imatinib en tumores con mutaciones en los exones 11 o 13, mientras que su actividad era más variable en pacientes con otras alteraciones. Estos datos indican que algunos pacientes con melanomas con el gen KIT mutado pueden responder a inhibidores de KIT.24,25 Si bien en el melanoma no está clara la importancia clínica de las mutaciones en KIT, el 20% de los casos con estas mutaciones son sensibles a imatinib y a otros inhibidores de KIT.

Las mutaciones ocurren con más frecuencia en el exón 11 y con menos frecuencia en los exones 9, 13, 17 y 1851. En el exón 11, la mayoría de las mutaciones (34%) causan la sustitución de una leucina por una prolina en el codón 576. En cualquier caso, se debe realizar el estudio mutacional de los 5 exones del gen. En los casos en que la cantidad o calidad del ADN sea un factor limitante, se evaluarán de forma preferente los exones 9 y 11.21,25

Los dos métodos más utilizados para la determinación de las mutaciones de KIT son la secuenciación directa y la RT-qPCR. El límite de detección de la técnica, definido como el porcentaje mínimo de células tumorales requerido dentro de una muestra, varía en función del método empleado y el laboratorio. En cualquier caso, independientemente de la técnica realizada, es importante seleccionar la muestra con un porcentaje adecuado de células tumorales. Es importante destacar que la detección por inmunohistoquímica de la proteína KIT (CD117) no es fiable para predecir mutaciones, lo que conlleva la necesidad de hacer pruebas moleculares26.

 
 
Recomendación
El análisis de alteraciones genéticas de KIT puede ser razonable en pacientes con tumores primarios de localización acral, en mucosas o en piel crónicamente expuesta al sol, en situación avanzada, pero no en pacientes con otro tipo de melanomas.  
 


Referencias bibliográficas
19. Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC. Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma. J Clin Oncol. 2006;24:4340-6.
20. Yarden Y, Kuang WJ, Yang-Feng T, Coussens L, Munemitsu S,Dull TJ, et al. Human proto-oncogene c-kit: A new cell surface receptor tyrosine kinase for an unidentified ligand. EMBOJ. 1987;6:3341-51.
21. Beadling C, Jacobson-Dunlop E, Hodi FS, Le C, Warrick A, Patter-son J, et al. KIT gene mutations and copy number in melanoma subtypes. Clin Cancer Res. 2008;14:6821-8.
22. Kong Y, Si L, Zhu Y, Xu X, Corless CL, Flaherty KT, et al. Large scale analysis of KIT aberrations in Chinese patients with melanoma. Clin Cancer Res. 2011;17:1684-91.
23. Omholt K, Grafstrom E, Kanter-Lewensohn L, Hansson J, Ragnarsson-Olding BK. KIT pathway alterations in mucosal melanomas of the vulva and other sites. Clin Cancer Res.2011;17:393-42.
24. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, Chapman PB, Roman RA, Teitcher J, et al. KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA. 2011;305:2327-34.
25. Guo J, Si L, Kong Y, Flaherty KT, Xu X, Zhu Y, et al. Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol. 2011;29:2904-9.
26. Abu-Abed S, Pennell N, Petrella T, Wright F, Seth A, Hanna W. KITgene mutations and patterns of protein expression in mucosaland acral melanoma. J Cutan Med Surg. 2012;16:135-42.