Melanoma

Alfonso Berrocal

Doctor en medicina. Servicio de Oncología Médica
Hospital General de Valencia

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NRAS

ALTERACIONES GENÉTICAS DE NRAS
La familia de proteínas RAS incluye a NRAS, KRAS y HRAS. Las proteínas RAS pueden activar las vías de señalización de MAPK y PI3K por la interacción de factores de crecimiento extracelulares con receptores transmembrana o por la adquisición de mutaciones activadoras. Entre los genes RAS, las mutaciones más frecuentes en el melanoma son en NRAS (10-20%), mientras que las mutaciones en HRAS y KRAS se detectan aproximadamente en el 1 y el 2% de los melanomas, respectivamente.27,28 La mayoría de las mutaciones de NRAS se detectan en el codón 60 o 61 del exón 2 (80%), y en el codón 12 o 13 del exón 1 (20%). Además, la presencia de mutaciones en NRAS y BRAF parece ser mutua-mente excluyente, observándose juntas en menos del 1% de los pacientes.29

La inhibición farmacológica selectiva de NRAS ha tenido poco éxito hasta la fecha, debido a la dificultad de diseñar antagonistas de NRAS que inhiban su actividad guanosina tri-fosfatasa. Tipifarnib es un inhibidor de la enzima farnesil-transferasa, implicada en la modificación postraslacional de RAS. Tipifarnib se ha evaluado como monoterapia en un estudio fase II en pacientes con melanoma metastásico, sin objetivarse respuestas en los pacientes incluidos, por lo que el estudio se cerró prematuramente30.

Dada la falta de disponibilidad de inhibidores de RAS específicos, se ha empezado a investigar el bloqueo de otras moléculas efectoras de la vía de RAS, como el beneficio que pueden obtener los pacientes con melanoma que albergan una mutación en NRAS mediante el tratamiento con inhibidores de la cinasa MEK31. Recientemente un inhibidor de MEK el bininetinib ha demostrado eficacia superior a la quimioterapia en un ensayo randomizado fase III llamado NEMO32. En este ensayo se comparó dacarbacina con binimetinib y este último fue superior en tasa de respuestas, control de la enfermedad y supervivencia libre de progresión. Los datos de supervivencia global aún no están maduros ya que no hay suficientes eventos. Con estos resultados la FDA ha autorizado binimetinib en el tratamiento de melanomas con mutación de NAS.
 
 
Recomendación
El análisis de alteraciones genéticas de KIT puede ser razonable en pacientes con tumores primarios de localización acral, en mucosas o en piel crónicamente expuesta al sol, en situación avanzada, pero no en pacientes con otro tipo de melanomas. 
 

Referencias bibliográficas
27. Mishra PJ, Ha L, Rieker J, Sviderskaya EV, Bennett DC, Oberst MD, et al. Dissection of RAS downstream pathways in mela-nomagenesis: A role for Ral in transformation. Oncogene.2010;29:2449-56.
28. Swick JM, Maize Sr JC. Molecular biology of melanoma. J AmAcad Dermatol. 2012;67:1049-54
29. Goel VK, Lazar AJ, Warneke CL, Redston MS, Haluska FG. Examination of mutations in BRAF, NRAS, and PTEN in pri-mary cutaneous melanoma. J Invest Dermatol. 2006;126:154-60
30. Gajewski TF, Niedzwiecki D, Johnson J, Linette G, Bucher C,Blaskovich M, et al. Phase II study of the farnesyltransferaseinhibitor R115777 in advanced melanoma: CALGB 500104. ASCO Meeting Abstracts. 2006;24:8014
31. Ascierto PA, Schadendorf D, Berking C, Agarwala SS, van Herpen CM, Queirolo P, et al. MEK162 for patients with advan-ced melanoma harbouring NRAS or Val600 BRAF mutations: A non-randomised, open-label phase 2 study. Lancet Oncol.2013;14:249-56.
32. Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, Arance Fernández AM, Dutriaux C, Maio M, et al. Results of NEMO: A phase III trial of binimetinib vs dacarbacine in NRAS mutant cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2016; 34: Abst 9500.