Metástasis de origen primario oculto

Joan Albanell Mestres

Responsable de la sección
Hospital del Mar. Barcelona

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Rutinarios
Neoplasia pobremente diferenciada- Inmunohistoquímica (interpretar en conjunto con clínica y con H&E): EMA, CK (7, 20), S-100, vimentina, CLA, TTF-1, cromogranina, sinaptofisina, NSE, HCG, AFP, PSA (varones), RE, RP, HER2 - Microscopia electrónica (casos muy seleccionados). - Análisis genéticos(translocaciones, reordenamientos, etc.) si existe sospecha no confirmada de neoplasias hematológicas y en algunos tumores no linfoides muy seleccionados.
Carcinoma pobremente diferenciado (con o sin características de adenocarcinoma)- Igual que neoplasia pobremente diferenciada
Adenocarcinoma moderadamente o bien diferenciado. - Detalles H&E: características papilares, células en anillo de sello. - Inmunohistoquímica: varones: PSA; mujeres: RE y RP, HER2; todos: TTF-1, marcadores neuroendocrinos.
Carcinoma de células escamosas. - Análisis genético de VEB (orienta a carcinoma nasofaríngeo en histologías indiferenciadas)
Carcinoma neuroendocrino.- Suelen diagnosticarse y subclasificarse a partir de estudios inmunohistoquímicos y ocasionalmente microscopia electrónica y análisis genéticos
Recomendable
Neoplasia pobremente diferenciada - Inmunohistoquímica: Surf-A y Surf-B, Oct4, fosfatasa alcalina placentaria, mesotelina, CA19.9, trioil factor 1, gross cystic fluid protein 15
Carcinoma pobremente diferenciado (con o sin características de adenocarcinoma) - Igual que neoplasia pobremente diferenciada
Adenocarcinoma moderadamente o bien diferenciado - Inmunohistoquímica (aparte de la indicada en apartado validado) de valor limitado; usar en conjunción con la clínica y H&E - Considerar microscopia electrónelectrónica y análisis genéticos
Carcinoma de células escamosas
Carcinoma neuroendocrino
Investigación
Estudios de microarrays (prometedor)

Otros factores pronósticos biológicos. Primero, determinar los tipos histológicos de (i) neoplasia pobremente diferenciada; (ii) carcinoma pobremente diferenciado (con o sin características de adenocarcinoma); (iii) adenocarcinoma moderadamente o bien diferenciado; (iii) carcinoma de células escamosas y (v) carcinoma neuroendocrino (5,6,11,12).
5. Dennis JL, Oien KA. Hunting the primary: novel strategies for defining the origin of tumours. J Pathol. 2005 Jan;205(2):236-47.
6. Greco FA, Burris HA, 3rd, Erland JB, Gray JR, Kalman LA, Schreeder MT, et al. Carcinoma of unknown primary site. Cancer. 2000 Dec 15;89(12):2655-60.
11. NCCN. Occult primary. Practice guidelines in oncology.v1. 2009.
12. Oien KA. Pathologic evaluation of unknown primary cancer. Semin Oncol. 2009 Feb;36(1):8-37.

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Evaluación inicial

Los tumores metastásicos de origen desconocido (MOD) engloban a un grupo heterogéneo de pacientes con cáncer metastásico sin tumor primario demostrable. La incidencia es del 2-10% de los tumores invasivos. Dada la gran heterogeneidad de las MOD, se deben individualizar la evaluación, el pronóstico y el tratamiento. En todos los pacientes se realiza anamnesis, exploración física, analítica y radiografía de torax. En función de la clínica, se realizan pruebas radiológicas (TAC, PET, etc.) o endoscópicas adicionales. 

Es critico que se obtenga un material histológico suficiente y que este sea revisado por un patólogo experto. La mayoría corresponden a carcinomas metastásicos de primario desconocido, pero otros pacientes presentan otros tipos histológicos. En estos son críticos los estudios anatomopatológicos especializados para aclarar el tipo de neoplasia. Las recomendaciones de evaluaciones adicionales, tratamiento y pronostico se establecen en base a esta evaluación  clinica inicial y al estudio anatomopatológico.

CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE BIOMARCADORES EN EL ESTUDIO 
DE LAS METÁSTASIS DE ORIGEN DESCONOCIDO
Los biomarcadores en esta entidad deben tratarse de manera conjunta considerando la clínica y, sobre todo, la histología. En función de estos dos parámetros, se aborda la necesidad o no de estudios de biomarcadores. Los biomarcadores (IHQ, microscopia electrónica, análisis  genéticos) deben interpretarse de manera conjunta con la clínica y la patología.
 
Inmunohistoquímica (validados o convenientes de realizar)
Los marcadores de inmunohistoquimica en el estudio de las metástasis de origen desconocido son de ayuda en la tipificación o localización del tumor primario, pero no son un 100% específicos o sensibles (Tablas I y II). La elección de la batería  concreta de marcadores a realizar depende de las características clínicas y patológicas de cada caso. La interpretación de los resultados debe tener en cuenta también la clínica, la histología y la inmnohistoquímica.

Tabla 1


Hay algunos problemas con la IHQ que se deberían considerar. Es importante la experiencia técnica para que las determinaciones sean precisas y reproducibles, y deben interpretarse por un patólogo experimentado. Se deben teñir laminillas de control, y analizarse de manera concomitante con el caso en estudio, dado que la tinción inespecífica puede confundir el análisis  s. Se debe tener, también, precaución en la sobre-interpretación de los resultados, dado que ningún patrón es del todo especifico.
 
Algunas tinciones, tales como ALC o PSA, son relativamente especificas, pero incluso en estos casos puede haber falsos positivos o negativos.
 
En algunos casos, los patrones de tinción IHQ, en pacientes con neoplasias indiferenciadas, pueden ayudar a planificar el tratamiento y a predecir la evolución.
 
También, algunas tinciones de citoqueratinas (sobre todo CK7 y CK20) pueden sugerir algunos orígenes de las metástasis pero, aun así, no permiten ser suficientemente precisas como para confiar en tales resultados de manera rutinaria (Tabla II). Se siguen desarrollando nuevos anticuerpos, por lo que este área del diagnostico patológico está en continua evolución.


 
Microscopía electrónica (validada o conveniente de realizar)
La microscopia electrónica puede ser de ayuda en algunas neoplasias indiferenciadas. Sin embargo, no se dispone de ella en la mayoría de laboratorios, requiere una fijación especial del tejido, y es relativamente cara. Por ello, se reserva para el estudio de las neoplasias cuyo linaje sigue siendo incierto tras el análisis histológico e inmuno histoquímico. La microscopia electrónica es fiable para distinguir entre carcinoma y linfoma. Parece superior a la IHQ para identificar sarcomas pobremente diferenciados.
 
Otras estructuras pueden sugerir un tumor determinado, p. ej.: el melanoma, el tumor neuroendocrino, el adenocarcinoma o el carcinoma escamoso.
 
Tabla II
 
Análisis genéticos (validados o conveniente de realizar)
Neoplasias hematológicas
Las anomalías cromosómicas están bien caracterizadas, sobre todo en las neoplasias  hematologicas.
 
En los casos en los que tras los estudios IHQ y la microscopia electrónica no puede establecerse de manera definitiva el diagnostico de linfoma, la detección de translocaciones cromosómicas  —t(14:18), t(8:14), t (11:14) u otras— o los reordenamientos de genes de inmunoglobulinas proporcionan un diagnostico definitivo.
 
Neoplasias no hematológicas
La translocación t(11:22) se ha observado en los neuroepiteliomas periféricos, en los tumores de células redondas pequeñas desmoplásicos y, frecuentemente, en el sarcoma de Ewing.
 
En un alto porcentaje de tumores de células germinales se ha detectado un isocromosoma del brazo corto del cromosoma 12 (i12p) y otras anomalías del cromosoma 12. Se ha desarrollado una técnica que permite su análisis a partir de material incluido en parafina.
 
Otras anomalías citogenéticas observadas son: t(2:13) en el rabdomiosarcoma alveolar; la deleción 3p en el cáncer de pulmón de célula pequeña; la deleción 1p en el neuroblastoma; t(X:18) en el sarcoma sinovial; y la deleción 11p en el tumor de Wilms.
 
En las metastasis ganglionares cervicales se ha identificado el genoma del virus de Epstein-Barr, lo que es altamente sugestivo de carcinoma nasofaringeo. Puede determinarse por PCR y FISH.
 
Estudios de microarrays (no recomendado –prometedor–)
Los estudios de microarrays son prometedores como método de clasificación de las neoplasias y para la identificación de los tumores primarios en base a los perfiles de expresión génica. Se han comercializado o están en desarrollo, en los EE. UU. y Europa, cinco plataformas, siendo dos de ellas compatibles con muestras parafinadas.
 
La precisión global en la clasificación del cáncer, en estudios en los que el tumor primario era conocido, es del 80% al 90%. Estudios en pacientes con MOD sugieren una precisión similar al contrastar los resultados con las características clínicas. Están en curso estudios para seguir validando la capacidad de estas plataformas para identificar el origen de las MOD. El impacto de esta nueva tecnología en la evolución de los pacientes se encuentra en estudio.
 
Tipos de neoplasia
Neoplasia indiferenciada
Son un 5% de las MOD. Son tumores en los que el patólogo no puede distinguir entre  carcinoma, linfoma, melanoma o sarcoma. Es esencial aclarar el diagnostico, ya que existen tratamientos específicos potencialmente curativos. Tras un estudio patológico completo, la mayoría pueden catalogarse correctamente; un 3% son linfomas, un 1% son adenocarcinomas o carcinomas pobremente diferenciados, y un 1% son melanomas, sarcomas u otros tumores específicos. El estudio patológico incluye una batería de inmuno histoquímica y puede ser necesaria la microscopia electrónica y los estudios genéticos.
 
Los carcinomas generalmente son positivos para CAM5.2 y EMA, mientras que S-100 es especifico del melanoma y LCA es positivo para todas las leucemias y los linfomas. La fosfatasa alcalina placentaria es positiva para el seminoma, mientras que es con menor frecuencia positiva en los tumores germinales no seminoma (Tabla I).
 
Adenocarcinoma bien diferenciado o moderadamente diferenciado
Son un 60% de las MOD. La evaluación clínica incluye exploraciones radiológicas, estudios adicionales para evaluar signos o síntomas, y determinación de PSA sérico en los varones, y en las mujeres la realización de mamografía y CA-15.3 y CA-125 séricos. A nivel histológico, se determina: en los varones, el PSA en el tumor; y en las mujeres, los receptores de estrógenos, la progesterona y HER2 en el tumor. La realización de una batería de inmuno-histoquímica puede orientar sobre el tumor primario (Tablas I y II). Tras estos estudios, el paciente puede clasificarse en alguno de los subgrupos siguientes:
 
  • Mujeres con afectación de los ganglios axilares.
  • Mujeres con carcinomatosis peritoneal.
  • Varones con metástasis óseas blásticas, nivel alto de PSA en el suero, o tinción de PSA en el tumor.
  • Localización metastásica única.
  • Otras MOD de adenocarcinoma.
 
Carcinoma pobremente diferenciado y adenocarcinoma pobremente diferenciado
Son un 30% de las MOD. La evaluación clínica incluye exploraciones radiológicas, estudios adicionales para evaluar signos o síntomas, y determinación de HCG y AFP séricos. A nivel histológico, se de terminan tinciones inmuno histoquímicas (Tablas I y II) y anomalías  cromosómicas. Tras estos estudios, el paciente puede clasificarse en alguno de los subgrupos siguientes, con implicaciones terapéuticas.
 
Tumores de células germinales atípicos
  • Síndrome de cáncer germinal extragonadal.
  • Otros.
 
Carcinoma escamoso
Son un 5% de las MOD. La evaluación clínica incluye panendoscopia en los pacientes que se presentan con un ganglio cervical, broncoscopia en los pacientes con presentación  supraclavicular (también en los pacientes con carcinoma escasamente diferenciado), y exploraciones pélvica, rectal y anoscopia en los pacientes con presentación inguinal (también en los pacientes con carcinoma escasamente diferenciado). A nivel histológico, se pueden realizar estudios genéticos en los casos de sospecha de cáncer de nasofaringe para determinar los genes virales de Epstein Barr. Tras estos estudios, el paciente puede clasificarse en alguno de los subgrupos siguientes:
  • Adenopatía cervical con/sin carcinoma de nasofaringe.
  • Supraclavicular.
  • Adenopatía inguinal.
  • Otras MOD de adenocarcinoma escamoso. Cuando concurren metástasis en otras localizaciones hay que considerar un tumor primario pulmonar.
 
Carcinoma neuroendocrino
La evaluación clínica incluye exploraciones radiológicas. A nivel histológico, se determina tinciones inmunohistoquimicas (NSE, cromogranina, sinaptofisina +, tinciones epiteliales +) y microscopia electrónica. Tras estos estudios, el paciente puede clasificarse en alguno de los subgrupos siguientes:
  • Bajo grado.
  • Carcinoma de células pequeñas.
  • Carcinoma pobremente diferenciado.
 
Notas Bibliográficas
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3. Culine S. Prognostic factors in unknown primary cancer. Semin Oncol 2009 Feb; 36 (1): 60-
 
4. Dennis JL, Hvidsten TR, Wit EC, Komorowski J, Bell AK, Downie I, et al. Markers of adenocarcinoma characteristic of the site of origin: development of a diagnostic algorithm. Clin Cancer Res 2005 May 15; 11 (10): 3766-72.
 
5. Dennis JL, Oien KA. Hunting the primary: novel strategies for defining the origin of tumours. J Pathol 2005 Jan; 205 (2): 236-47.
 
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